Alzheimer : la véritable origine des dégâts cérébraux ne serait pas dans le cerveau, mais dans...

La maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurodégénératives se caractérisent par l'accumulation dans le cerveau de la protéine tau sous forme d'enchevêtrements. Ces amas s'accompagnent d'une réaction immunitaire dont le rôle exact reste discuté.

Une étude publiée le 3 septembre 2026 dans Nature Neuroscience par une équipe de la faculté de médecine de l'université Washington à Saint-Louis, aux États-Unis, apporte un élément nouveau. Les travaux, dirigés par le neurologue David Holtzman et le neuroscientifique Jason Ulrich, identifient chez la souris un circuit immunitaire qui démarre en dehors du cerveau.

Des lymphocytes T dans le cerveau malade

Les lymphocytes T sont des globules blancs chargés d'éliminer les cellules infectées ou anormales. On les retrouve en nombre bien plus élevé dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer que dans un cerveau sain, en particulier les lymphocytes T CD8, dits cytotoxiques.

L'équipe avait déjà montré, dans des travaux antérieurs, que supprimer les lymphocytes T chez des souris modèles évitait une grande partie de la dégénérescence liée à la protéine tau. Restait à comprendre d'où venaient ces cellules et ce qui les dirigeait vers le cerveau.

Une activation dans les ganglions du cou

Pour attaquer une cible, les lymphocytes T CD8 doivent d'abord être « éduqués » par d'autres cellules immunitaires, les cellules dendritiques. Celles-ci leur présentent des fragments de la cible à reconnaître. Un sous-type, les cellules dendritiques conventionnelles de type 1, est spécialisé dans cette tâche.

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Or ces cellules sont très rares dans le cerveau, et celles qui s'y trouvent n'interagissent pas avec les lymphocytes T présents autour des lésions. Les chercheurs ont donc cherché ailleurs. Ils montrent que l'activation a lieu dans les ganglions lymphatiques cervicaux profonds, situés dans le cou, qui recueillent une partie des fluides drainés depuis le cerveau.

Selon l'hypothèse avancée par David Holtzman, les neurones endommagés par la protéine tau libéreraient des débris qui rejoindraient ces ganglions. Les cellules dendritiques y présenteraient ces fragments aux lymphocytes T CD8, qui gagneraient ensuite le cerveau. Le signal précis qui déclenche ce processus n'est pas encore identifié.

Une équipe de chercheurs a identifié un mécanisme aggravant de la maladie d'Alzheimer : des cellules immunitaires activées en dehors du cerveau, dans les ganglions du cou, qui viendraient attaquer les neurones. © SDI Productions

Moins de lésions malgré la protéine tau

Pour tester ce mécanisme, l'équipe a utilisé des souris génétiquement modifiées incapables de produire ce type de cellules dendritiques. Chez ces animaux, les lymphocytes T CD8 étaient beaucoup moins nombreux dans le cerveau, et ceux qui restaient étaient moins activés. La réaction inflammatoire des cellules gliales et la perte de tissu cérébral étaient nettement réduites.

Les souris conservaient aussi leurs capacités cognitives. Point notable, la quantité d'enchevêtrements de tau dans le cerveau n'était pas modifiée. Ce résultat suggère que les dommages ne découlent pas seulement de l'accumulation de tau, mais aussi de la réponse immunitaire qu'elle déclenche.

Un modèle animal aux limites précises

Ces résultats ont été obtenus chez la souris, et dans un modèle particulier. Les animaux portent une forme mutée de la protéine tau humaine, associée à une forme héréditaire de démence frontotemporale, ainsi que le variant humain APOE4 du gène de l'apolipoprotéine E, principal facteur de risque génétique de la maladie d'Alzheimer.

Ce modèle reproduit la dégénérescence liée à tau, mais pas les plaques amyloïdes, l'autre marque de la maladie d'Alzheimer. Il correspond donc davantage aux tauopathies primaires, comme la paralysie supranucléaire progressive ou certaines démences frontotemporales, qu'à la maladie d'Alzheimer dans son ensemble.

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Surtout, les cellules dendritiques ont été supprimées dès la naissance par une modification génétique, et non par un traitement administré une fois la maladie installée. Ce type de cellules joue en outre un rôle important dans la défense contre les virus et les tumeurs : toute stratégie visant à les neutraliser devra préserver les défenses de l'organisme.

Une cible thérapeutique encore lointaine

Pour David Holtzman, l'intérêt de ce circuit tient à sa localisation. Une molécule agissant dans les ganglions lymphatiques n'aurait pas à franchir la barrière hématoencéphalique, qui protège le cerveau et bloque la plupart des médicaments. De nombreux traitements modulant les lymphocytes T existent déjà pour d'autres maladies. Le chercheur déclare par ailleurs des liens avec plusieurs entreprises pharmaceutiques et de diagnostic actives dans le domaine des maladies neurodégénératives.

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L'équipe cherche maintenant à savoir si bloquer les cellules dendritiques à l'âge adulte, au moment où les enchevêtrements de tau apparaissent, protège aussi bien les souris qu'une suppression dès la naissance. Elle tente également d'identifier le signal qui guide les lymphocytes T vers le cerveau, afin de pouvoir l'interrompre.