שני חלבונים ברשתית האנדופלסמטית מסייעים להכריע בין הישרדות למוות תאי
חוקרים מאוניברסיטת בן־גוריון בנגב גילו כי DNAJB12 ו־DNAJB14 פועלים כחלק ממנגנון הרגיש לעוצמת העקה ולמצב החמצון־חיזור בתא. בעקה מתונה הם תומכים במסלול הסתגלות, אך כאשר העקה קשה ומתמשכת הם מתפרקים ומאפשרים הפעלה של מסלול הקשור למוות תאי מתוכנן
תאים חיים נמצאים כל העת תחת עומס. חלבונים צריכים להתקפל לצורה הנכונה, מולקולות פגומות צריכות להתפרק ותנאי הסביבה בתוך התא צריכים להישמר בטווח צר. כאשר העומס גובר, התא יכול לנסות להסתגל ולתקן את הנזק – אך אם המצב חמור מדי, הוא עשוי להפעיל תוכנית של מוות תאי מתוכנן.
מחקר חדש מאוניברסיטת בן־גוריון בנגב חושף מנגנון המסייע לקבוע מתי התא עדיין נמצא באזור שבו אפשר להתמודד עם העקה, ומתי הוא עובר לכיוון של אפופטוזיס.
המחקר, שפורסם בכתב העת Redox Biology, נערך בידי לילה אבו מדיגם, נועה גבריאלי, ראיפו טולולופה אדביסי וד"ר עאיד אגבאריה מהמחלקה למדעי החיים באוניברסיטת בן־גוריון בנגב.
במרכזו עומדים שני חלבונים – DNAJB12 ו־DNAJB14 – המצויים בקרום הרשתית האנדופלסמטית.
מפעל החלבונים שגם מגיב למצבי חירום
הרשתית האנדופלסמטית היא מערכת מסועפת של קרומים בתוך התא, ובה מתבצעים בין השאר ייצור, קיפול ובקרת איכות של חלבונים המיועדים להפרשה או להשתלבות בקרומי התא.
כאשר מצטברים בה חלבונים שאינם מקופלים כראוי, או כאשר נפגעים התנאים הדרושים לעבודתה, נוצרת עקת רשתית אנדופלסמטית.
לתא יש מערכות רבות להתמודדות עם מצב כזה. חלקן מפחיתות זמנית את עומס ייצור החלבונים, אחרות מגבירות את פעילות מנגנוני התיקון והפירוק.
אבל התגובה אינה יכולה להימשך ללא גבול. אם התא אינו מצליח להחזיר את המערכת לאיזון, מנגנוני הישרדות עשויים לפנות את מקומם למסלולים המעודדים מוות תאי.
בעקה מתונה: החלבונים מסייעים להסתגלות
החוקרים בחנו מסלול המכונה ERCYS, שבו חלבונים המצויים בדרך כלל ברשתית האנדופלסמטית עוברים בחזרה אל הציטוזול – הנוזל התוך־תאי שמחוץ לאברונים.
בעקה מתונה מצאו החוקרים כי תהליך זה פעיל במיוחד.
DNAJB12 ו־DNAJB14 ממלאים תפקיד מרכזי בתהליך. בתנאים אלה הם נשמרים במצב יציב בעזרת קשרים דיסולפידיים בתוך מולקולות החלבון.
הם פועלים יחד עם שפרונים – חלבונים המסייעים לחלבונים אחרים להתקפל ולהימנע מהצטברות בלתי תקינה – ותומכים בהעברת חלבונים מן הרשתית אל הציטוזול.
התגובה הזאת עשויה להפחית את העומס על הרשתית ולאפשר לתא להמשיך לתפקד.
כאשר העקה מתחזקת – התמונה מתהפכת
החוקרים גילו כי התגובה אינה גדלה ככל שהעקה מתחזקת. להפך.
כאשר עקת הרשתית נעשתה קשה יותר, או כאשר החוקרים יצרו בתאים תנאים מחזרים חזקים, עלתה כמות הגלוטתיון בתא.
השינוי במאזן החמצון־חיזור גרם לפירוק הקשרים הדיסולפידיים המייצבים את DNAJB12 ו־DNAJB14.
כתוצאה מכך החלבונים נעשו פחות יציבים ועברו פירוק.
עם ירידת רמותיהם נחלש גם מסלול העברת החלבונים מן הרשתית אל הציטוזול.
כלומר, אותו מנגנון התומך בהסתגלות בעקה מתונה מפסיק לפעול כאשר התא חוצה סף מסוים של מצוקה.
BIK מגייס את BAX ו־BAK
כאן נכנסים לתמונה חלבונים המעורבים באפופטוזיס.
החוקרים מצאו כי DNAJB12 מסייע בתנאים רגילים לשמור על רמות נמוכות של החלבון הפרו־אפופטוטי BIK.
כאשר DNAJB12 ו־DNAJB14 נעלמים, BIK נעשה יציב יותר.
BIK מסייע אז בגיוס החלבונים BAX ו־BAK אל קרום הרשתית האנדופלסמטית. חלבונים אלה יכולים ליצור מבנים בקרום ולהגביר את חדירותו – חלק משרשרת אירועים המקושרת להפעלת מסלול מוות תאי.
בניסויים שבהם הושתקו DNAJB12 ו־DNAJB14, התאים נעשו רגישים יותר גם לרמות נמוכות יחסית של עקת רשתית.
לעומת זאת, כאשר BIK היה חסר, פחתה רמת האפופטוזיס שנגרמה בעקבות כמה סוגים של עקה.
לא מתג פשוט של הפעלה וכיבוי
למרות השימוש במונח "מתג מולקולרי", התהליך אינו מתג בינארי פשוט.
המחקר מתאר מערכת מדורגת הרגישה לעוצמת העקה ולסביבה הכימית בתוך התא.
בעקה מתונה, DNAJB12 ו־DNAJB14 יציבים ומסייעים למסלול הסתגלות.
בעקה קשה ומתמשכת, מאזן החמצון־חיזור משתנה, החלבונים מתפרקים, והמערכת נוטה יותר לכיוון מסלול פרו־אפופטוטי.
כך יכול התא להתאים את תגובתו לחומרת המצב ולא רק לעצם קיומה של עקה.
הקשר לסרטן ולמחלות ניווניות
הממצא עשוי להיות רלוונטי במיוחד למחלות שבהן האיזון בין הישרדות למוות תאי משתבש.
תאים סרטניים חיים לעיתים קרובות בסביבה של מחסור בחמצן ובחומרי מזון ושל עקה מטבולית גבוהה, ובכל זאת מצליחים לשרוד.
כבר בעבר תואר בידען כיצד עקה ברשתית האנדופלסמטית יכולה לסייע דווקא להישרדותם של תאים סרטניים.
מן העבר השני, במחלות ניווניות של מערכת העצבים ובמחלות אחרות, מוות מוקדם מדי של תאים עלול להיות חלק מתהליך המחלה.
הבנת נקודות הבקרה שקובעות אם התא ימשיך להסתגל או יפעיל אפופטוזיס עשויה בעתיד לסייע בזיהוי מטרות טיפוליות.
עם זאת, המחקר הנוכחי הוא מחקר בסיסי. הוא אינו מציג תרופה ואינו מוכיח שניתן כבר לשלוט במנגנון בבני אדם.
המפתח נמצא גם במצב החמצון־חיזור
אחד החידושים המרכזיים במחקר הוא תפקידו של מאזן החמצון־חיזור.
החוקרים מצאו שהשינוי ברמת הגלוטתיון ובמצב הקשרים הדיסולפידיים של DNAJB12 ו־DNAJB14 משפיע ישירות על יציבותם.
כך הופכת הסביבה הכימית של התא למעין מדד פנימי לחומרת העקה.
הממצא מחבר בין בקרת איכות של חלבונים, שפרונים, מצב חמצון־חיזור ומנגנוני מוות תאי – מערכות שנחקרו בעבר לעיתים בנפרד.
שאלות ותשובות
מה הם DNAJB12 ו־DNAJB14? אלה חלבוני עזר ממשפחת השפרונים, הנמצאים בקרום הרשתית האנדופלסמטית ומשתתפים בבקרת איכות ובתנועת חלבונים.
מה קורה להם בזמן עקה קשה? שינויים במאזן החמצון־חיזור גורמים לפגיעה בקשרים המייצבים אותם, והם עוברים פירוק. בעקבות זאת נחלש מסלול ההסתגלות שהם מסייעים לו.
כיצד הדבר קשור למוות תאי? כאשר DNAJB12 ו־DNAJB14 יורדים, החלבון BIK מתייצב ומסייע בגיוס BAX ו־BAK לקרום הרשתית, תהליך המקושר להפעלת אפופטוזיס.
האם אפשר כבר להשתמש במנגנון לטיפול בסרטן? לא. מדובר במחקר בסיסי בתאים ובמודלים ניסויים. דרושים מחקרים נוספים כדי לברר אם אפשר לנצל את המנגנון באופן טיפולי ובטוח.
עוד בנושא באתר הידען
מדוע תאים סרטניים עמידים כל כך?
חסימת מנגנון עקה בתאי גליובלסטומה החזירה את רגישותם לכימותרפיה
KioskNews shows a cleaned-up reading view extracted from the publisher’s page — the original always lives on their site, not ours.