Czy powstanie "lek na autyzm"? "Ta praca otwiera zupełnie nowe możliwości"

Kluczowe fakty:

• Naukowcy przeanalizowali sto genów i ponad 1,8 tys. interakcji białek, tworząc największą mapę mechanizmów związanych z autyzmem. Aż 87 proc. połączeń nie było wcześniej znanych.
• Różne mutacje mogą zaburzać te same mechanizmy w komórkach. Czy dzięki temu udało się znaleźć wspólny cel terapii?
• Badanie dotyczy głównie głębokiego autyzmu, a zespół rozpoczął już trzy projekty nad potencjalnymi lekami. Kiedy mogą pojawić się pierwsze?
• Badacze sugerują, że mapowanie sieci białek może pomóc nie tylko w autyzmie (klasyfikowanym jako zaburzenie neurorozwojowe, a nie choroba), ale także w szukaniu leków na różne choroby. Jakie?
• Więcej artykułów o podobnej tematyce znajdziesz w zakładce "Zdrowie" 

Praca zajęła ponad dekadę. Naukowcy z University of California w San Francisco (UCSF) połączyli badania genetyczne, analizę białek i sztuczną inteligencję z eksperymentami na trójwymiarowych modelach rozwijającej się tkanki mózgowej. Zamiast szukać kolejnego genu związanego z autyzmem, sprawdzili, co dzieje się dalej - gdy zapis zawarty w genach zostaje przełożony na białka pracujące w komórkach.

Wyniki opublikowano 27 sierpnia w "Science" i zdaniem autorów mogą one zmienić sposób poszukiwania terapii przede wszystkim dla osób z głębokim autyzmem, u których częściej występują rzadkie mutacje o dużym wpływie na rozwój mózgu.

Autyzm: największa mapa genów i białek

Geny silnie związane z autyzmem naukowcy odkrywają od lat - znanych jest już ponad 250. Początkowo wydawało się, że znalezienie takich mutacji otworzy drogę do terapii, bo skoro wiadomo, co jest zmienione, można spróbować temu przeciwdziałać. Tyle że znalezienie genu to dopiero początek. Gen zawiera instrukcję potrzebną do wytworzenia białka, a białka łączą się ze sobą i wspólnie wpływają na funkcjonowanie komórek. Mutacje mogą te połączenia zaburzać.

Jak mówi w publikacji na stronie UCSF prof. Matthew W. State, jeden z głównych autorów badania i szef tamtejszego Departamentu Psychiatrii i Nauk Behawioralnych, po pierwszym entuzjazmie związanym z odkrywaniem rzadkich mutacji szybko stało się jasne, jak trudno będzie przełożyć tę wiedzę na leki dla osób z najcięższymi postaciami autyzmu.

- To badanie otwiera zupełnie nowe możliwości poszukiwania celów terapeutycznych i zapowiada nową generację leków, które mogą zmienić nasze możliwości leczenia w praktyce klinicznej - powiedział prof. Matthew W. State.

Zespół wybrał sto genów wysokiego ryzyka i zmapował interakcje kodowanych przez nie białek. Wykryto ponad 1,8 tys. połączeń, z czego 87 proc. nie było wcześniej znanych. Następnie badacze przeanalizowali 54 mutacje pochodzące od pacjentów, by sprawdzić, jak zmieniają te relacje.

Okazało się, że choć autyzm może mieć wiele różnych przyczyn genetycznych, skutki mutacji skupiają się wokół znacznie mniejszej liczby wspólnych układów. UCSF wskazuje, że wiele genetycznie odmiennych postaci autyzmu zaburza te same 12 kompleksów białkowych. To z kolei może mieć znaczenie dla poszukiwania leków. Zdaniem badaczy, gdyby każda rzadka mutacja wymagała odrębnej terapii, należałoby opracowywać ją dla niewielkich grup pacjentów, gen po genie. Jeśli jednak różne mutacje zaburzają ten sam kompleks białek, możliwe staje się znalezienie wspólnego celu terapeutycznego.

Prof. Nevan J. Krogan, współautor badania i dyrektor Quantitative Biosciences Institute przy UCSF, mówi, że naukowcy zeszli już do poziomu konkretnych interakcji między białkami, łącznie z miejscami ich styku, które potencjalnie mogą stać się celami działania leków. - Kiedy mamy geny i mutacje, mamy tylko listę części. Potrzebujemy jeszcze schematu pokazującego, jak te części są ze sobą połączone - mówił CNN prof. Krogan. Jak tłumaczył, dopiero analiza interakcji między białkami pokazuje, w jaki sposób mutacja zaburza cały układ i gdzie można szukać potencjalnych celów terapii.

Jak mutacje związane z autyzmem zmieniają białka

Mutacja nie zawsze sprawia, że białko po prostu przestaje działać. Może też zmienić jego relacje z innymi białkami: osłabić jedne połączenia, wzmocnić inne albo sprawić, że dotychczasowy partner zacznie zachowywać się inaczej.

Naukowcy prześledzili taki mechanizm w przypadku FOXP1 - białka regulującego aktywność innych genów i ważnego dla rozwoju mózgu. Kilka mutacji FOXP1, wykrytych u pacjentów, zaburzało jego połączenie z innym białkiem, FOXP4.

Gdy FOXP4 traciło prawidłowego partnera, zaczynało wiązać się z innymi miejscami w DNA i wpływać na aktywność kolejnych genów. Autorzy opisują to jako nabycie przez FOXP4 szkodliwej funkcji, co oznacza, że skutków mutacji nie da się przewidzieć, patrząc wyłącznie na sam gen FOXP1.

Badacze sprawdzili ten mechanizm w organoidach przedmózgowia - trójwymiarowych strukturach, hodowanych z ludzkich komórek, które odtwarzają część procesów zachodzących w rozwijającej się tkance nerwowej. Mutacje FOXP1 zmieniały rozwój neuronów kory i ich aktywność, a różne warianty pochodzące od pacjentów zaburzały tę samą interakcję FOXP1-FOXP4.

W analizie wykorzystano też AlphaFold - system sztucznej inteligencji, który pomaga przewidywać trójwymiarową budowę białek i miejsca ich wzajemnego kontaktu. To ważne z punktu widzenia przyszłych terapii, ponieważ celem nie musi być całe białko, ale konkretne miejsce jego połączenia z inną cząsteczką. Taki lek, zdaniem badaczy, mógłby w przyszłości wzmacniać potrzebną interakcję albo blokować tę, która w wyniku mutacji stała się szkodliwa.

Czy powstanie lek na autyzm? Badacze już szukają terapii

Do leku nadal jest jednak daleko. Nowa mapa wskazuje potencjalne cele, ale nie dowodzi jeszcze, że oddziaływanie na którykolwiek z nich będzie bezpieczne i skuteczne u ludzi.

Prof. Krogan mówi CNN, że jego zespół rozpoczął już trzy programy poszukiwania potencjalnych terapii opartych na wynikach badania. Jak przyznaje, chciałby, aby w przyszłości można było powiedzieć, że mapa doprowadziła do kilku terapii, a w konsekwencji do pierwszego leczenia działającego na biologiczne mechanizmy autyzmu.

Nie należy jednak mówić o jednym "leku na autyzm" dla całego spektrum. Badanie dotyczy przede wszystkim głębokiego autyzmu, który - jak podaje UCSF - stanowi około 30 proc. rozpoznań. W tej grupie częściej występują rzadkie mutacje o dużym wpływie biologicznym, a także niepełnosprawność intelektualna, padaczka i znaczne trudności w codziennym funkcjonowaniu.

Znacznie mniej wiadomo o genetycznym podłożu łagodniejszych postaci spektrum, dlatego opisanych mechanizmów nie można odnosić do wszystkich osób z autyzmem. Ostrożność zachowują też niezależni badacze. Cytowany przez "New York Times" prof. Jonathan Sebat z University of California w San Diego ocenia, że mechanizm dotyczący FOXP1 dostarcza cennych danych, ale szersza teza o zbieganiu się różnych genetycznych przyczyn autyzmu w tych samych sieciach wymaga dalszego potwierdzenia.

Z kolei Alison Singer, dyrektorka Autism Science Foundation i matka dorosłej córki z głębokim autyzmem, mówi w "New York Times", że właśnie możliwość spotkania się różnych mutacji w tych samych szlakach uważa za najbardziej obiecującą część pracy. Jeśli się potwierdzi, być może nie będzie potrzebna osobna strategia terapeutyczna dla każdego genu.

Autorzy widzą w tym podejściu także szersze zastosowanie. Prof. Krogan mówi w publikacji UCSF, że sposób przechodzenia od mutacji genetycznej, przez zmienione interakcje białek, do konkretnego celu terapeutycznego może być wykorzystywany również w chorobach - od neurodegeneracyjnych po nowotwory.

Zespół ma już podobne doświadczenie. Podczas pandemii naukowcy z Quantitative Biosciences Institute (QBI) przy UCSF stworzyli mapę interakcji między białkami SARS-CoV-2 i komórek człowieka, która pozwoliła wskazać 69 kandydatów na leki, z których 27 trafiło później do badań klinicznych.