Cientistas descobrem nova 'camada' do Alzheimer escondida no DNA

A doença de Alzheimer pode alterar não apenas a atividade dos genes, mas também a forma como o DNA se organiza dentro das células do cérebro. É o que mostra um novo estudo publicado na revista Science.

Pesquisadores da Universidade Carnegie Mellon, da Universidade de Pittsburgh e da Universidade de Washington identificaram mudanças na arquitetura tridimensional do genoma em diferentes tipos de células cerebrais afetadas pela doença.

As alterações estavam associadas à forma como determinados genes são ativados ou desativados e à organização do próprio tecido cerebral. Segundo os autores, os resultados revelam uma camada da biologia do Alzheimer ainda pouco explorada e podem ajudar a indicar mecanismos que merecem ser investigados em futuros estudos sobre a doença.

O que muda no DNA de pessoas com Alzheimer?

O DNA não fica disposto como uma fita linear dentro das células. Ele se dobra e forma uma estrutura tridimensional complexa, que ajuda a determinar quais partes do genoma ficam acessíveis e quais genes podem ser ativados.

Ao analisar células cerebrais de pessoas com Alzheimer, os pesquisadores encontraram diferenças nessa organização. Grandes regiões do genoma normalmente ficam separadas em compartimentos relativamente bem definidos, associados a áreas mais ou menos ativas. Nas amostras de pessoas com Alzheimer, esses limites estavam menos distintos.

A equipe também observou menos interações entre regiões próximas do genoma e mais contatos entre áreas localizadas a maiores distâncias. As células com maior mistura entre esses compartimentos apresentavam, de modo geral, menor atividade gênica.

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Alterações atingiram genes ligados a neurônios e sinapses

As mudanças na arquitetura do genoma também estavam associadas a alterações em programas genéticos importantes para o funcionamento cerebral. Os pesquisadores identificaram redução da atividade de conjuntos de genes relacionados aos neurônios e às sinapses, além de mudanças em processos ligados ao metabolismo e à resposta ao estresse celular.

Também foram encontradas associações com mecanismos de senescência nas micróglias, células do sistema imunológico do cérebro envolvidas na manutenção do tecido e na resposta a danos.

Os resultados acrescentam uma nova dimensão às características já conhecidas do Alzheimer, como o acúmulo de placas de beta-amiloide e os emaranhados formados pela proteína tau.

Como os cientistas analisaram a organização do genoma?

O estudo utilizou amostras post-mortem do córtex pré-frontal de pessoas com e sem doença de Alzheimer que haviam participado de um acompanhamento de longo prazo sobre demência.

A equipe empregou uma técnica chamada GAGE-seq, capaz de medir, em uma mesma célula, tanto a atividade dos genes quanto os contatos tridimensionais entre diferentes regiões do genoma. Esses dados foram combinados com mapas transcriptômicos espaciais, que mostram onde a atividade gênica ocorre dentro do tecido cerebral.

A estratégia permitiu relacionar mudanças na estrutura física do DNA à expressão dos genes e à localização dessas alterações no cérebro.

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Inteligência artificial ajudou a conectar DNA e atividade dos genes

Os pesquisadores também desenvolveram um modelo de inteligência artificial chamado Hicformer. O sistema combina informações sobre a sequência do DNA, os padrões de dobramento do genoma e os pontos em que diferentes regiões do material genético entram em contato.

A partir desses dados, o modelo estima como a organização tridimensional do DNA está relacionada à atividade dos genes em diferentes tipos de células.

A análise revelou uma assinatura consistente de reorganização do genoma em células cerebrais associadas à doença de Alzheimer.

Descoberta pode indicar novos caminhos de pesquisa

Quando os cientistas mapearam as alterações no tecido cerebral, perceberam que a reorganização do genoma estava relacionada tanto à atividade dos genes quanto à distribuição das células no cérebro.

O estudo não demonstra que essas mudanças sejam a causa do Alzheimer, tampouco apresenta um novo tratamento. Os pesquisadores afirmam, porém, que os resultados permitem investigar se alterações específicas na arquitetura do DNA participam da progressão da doença.

O próximo passo será avaliar quais dessas regiões reguladoras têm papel direto nos mecanismos do Alzheimer e se alguma delas poderá, futuramente, servir como alvo para novas estratégias terapêuticas.