SIRT6 החזיר לאחור סימני הזדקנות בכבד של עכברים זקנים

ביטוי מוגבר של החלבון שינה בתוך חודש את נגישות הכרומטין בכבד של עכברים זכרים בני 24 חודשים והחזיר דפוסי פעילות גנים לכיוון צעיר יותר; עדיין אין ראיות שמדובר בטיפול לבני אדם

הזדקנות אינה רק הצטברות של נזק בתאים. היא מלווה גם בשינוי באופן שבו הדנ"א נארז ונגיש למנגנונים הקוראים גנים. מחקר מאוניברסיטת בר־אילן מצא כי העלאת רמת החלבון SIRT6 בכבד של עכברים זכרים זקנים החזירה חלק מן הדפוסים המולקולריים האלה לכיוון האופייני לכבד צעיר יותר.

המחקר, בהובלת רון נגר, זכריה שוורץ ועמיתיהם בקבוצתו של פרופ' חיים כהן, התפרסם ב-Nature Communications. החוקרים שילבו מדידות של נגישות הכרומטין, מתילציה של הדנ"א וביטוי גנים כדי לקבל תמונה רב־שכבתית של השינויים המתחוללים בכבד עם הגיל.

כשהדנ"א נעשה פתוח מדי

הדנ"א אינו מונח חופשי בגרעין התא, אלא כרוך סביב חלבונים ויוצר כרומטין. אזורים פתוחים ונגישים יותר נוטים לאפשר הפעלה של גנים, ואילו אריזה הדוקה יותר יכולה להגביל אותה. החוקרים מצאו שבכבד המזדקן חלה עלייה רחבה בנגישות הכרומטין — תהליך שלא בהכרח משפר את פעילות התא, אלא עלול לשבש את הבקרה המדויקת על גנים.

השינוי לווה בהגברה של מסלולים הקשורים לדלקת ובהיחלשות של מסלולים מטבוליים. זהו שילוב מוכר ברקמות מזדקנות: תגובות דלקתיות נעשות בולטות יותר, בעוד פעולות חיוניות של עיבוד חומרי מזון ושמירת האיזון המטבולי נפגעות.

בעכברים שביטאו SIRT6 ברמה גבוהה לאורך חייהם, חלק ניכר מהשינויים האלה היה מתון יותר. מבנה הכרומטין, דפוסי המתילציה ופעילות הגנים נשמרו קרובים יותר לדפוסים שנצפו בבעלי חיים צעירים.

מבחן בעכברים שכבר הזדקנו

כדי לבדוק אם SIRT6 רק מאט את התהליך או מסוגל להשפיע גם לאחר שהזדקנות כבר התבססה, החוקרים טיפלו בעכברים זכרים בני 24 חודשים באמצעות נגיף אדנו־קשור, AAV, שנשא גן לייצור מוגבר של SIRT6 בכבד. כעבור חודש נמדדה תזוזה של נגישות הכרומטין לכיוון פרופיל צעיר יותר.

התוצאה חשובה משום שהיא אינה מוגבלת לבעלי חיים שהונדסו מלידה. היא מצביעה על האפשרות ששינוי רמתו של חלבון יחיד בשלב מאוחר של החיים מסוגל לארגן מחדש חלק מסביבת הבקרה של הגנים. עם זאת, „צעיר יותר” כאן הוא תיאור של מדדים מולקולריים; המחקר אינו מוכיח שהכבד כולו חזר לגילו הביולוגי הצעיר או שכל תפקודיו שוקמו.

מדוע דווקא SIRT6

SIRT6 הוא אנזים ממשפחת הסירטואינים, המעורב בתיקון דנ"א, בשמירה על יציבות הגנום, בוויסות חילוף החומרים ובבקרה על כרומטין. מחקרים קודמים קישרו אותו לאריכות ימים ולשמירה על בריאות בבעלי חיים. המחקר הנוכחי מוסיף מנגנון אפשרי: SIRT6 מסייע למנוע את ההתרחבות הלא מבוקרת של אזורי כרומטין פתוחים עם הגיל.

הניתוח הרב־אומי מחזק את הטענה משום שהוא אינו נשען על מדד יחיד. כאשר נגישות הכרומטין, המתילציה וביטוי הגנים נעים בכיוונים עקביים, מתקבלת תמונה משכנעת יותר של שינוי מערכתי. ועדיין, כל שכבה היא מדידה ביולוגית שיש לפרש בזהירות.

הדרך מטיפול בעכבר לטיפול באדם ארוכה

הניסוי נעשה בכבד של עכברים זכרים. אין ממנו מידע ישיר על נקבות, על איברים אחרים או על בטיחות ויעילות בבני אדם. העברת גנים באמצעות AAV מעלה שאלות של מינון, תגובה חיסונית, משך הביטוי ושליטה ברקמה שבה הגן פועל.

גם התערבות במסלול מרכזי כמו SIRT6 עלולה ליצור השפעות לא רצויות. לפני שאפשר יהיה לדבר על טיפול בהזדקנות, יהיה צורך לשחזר את הממצאים, למדוד תפקוד ארוך טווח ולברר אם השינוי המולקולרי משפר בריאות בלי לגרום נזק.

שאלות ותשובות

האם החוקרים הצעירו כבד אנושי? לא. המחקר נעשה בעכברים זכרים ובחן בעיקר מדדים מולקולריים בכבד. אין עדיין הוכחה ליעילות או לבטיחות של טיפול דומה בבני אדם.

מה השתנה בתוך חודש? לאחר העלאת ביטוי SIRT6 בעכברים זקנים, דפוס נגישות הכרומטין בכבד נע לכיוון שנראה בעכברים צעירים יותר. אין פירוש הדבר שכל תכונות האיבר חזרו לאחור.

האם אפשר להעלות SIRT6 באמצעות תוסף מזון? המחקר אינו בוחן תוספי מזון ואינו מצדיק המלצה כזאת. ההתערבות הניסויית נעשתה באמצעות נשא גנטי בתנאים מבוקרים.

המאמר המדעי

SIRT6 overexpression counteracts chromatin aging in the male murine liver — Nature Communications https://doi.org/10.1038/s41467-026-73115-y

עוד בנושא באתר הידען

אנזים שמונע הפרעות שינה ומצב רוח https://www.hayadan.org.il/sirt6-tryptophan-metabolism-sleep-mood-neurodegeneration

להזדקן בבריאות טובה https://www.hayadan.org.il/%d7%9c%d7%94%d7%96%d7%93%d7%a7%d7%9f-%d7%91%d7%91%d7%a8%d7%99%d7%90%d7%95%d7%aa-%d7%98%d7%95%d7%91%d7%94

הדור הבא של CRISPR: עריכת האפיגנום עוברת לניסויים בבני אדם https://www.hayadan.org.il/epigenome-editing-crispr-disease-treatments