Le secret de Jonathan, l’animal terrestre le plus vieux du monde

Dans le but de mettre en lumière ce qui contribue à la longévité, un groupe de scientifiques a analysé le génome et l’épigénome de Jonathan, une tortue géante qu’on estime âgée de 194 ans, ce qui en fait l’animal terrestre le plus vieux du monde. Les chercheurs ont noté que cette tortue porte des versions uniques de gènes intervenant dans divers processus biologiques liés au vieillissement.

Jonathan est une tortue géante d’Aldabra qui est environ 100 ans plus vieille que les membres les plus âgés de son espèce, Aldabrachelys gigantea. Elle vit actuellement sur l’île de Sainte-Hélène, dans l’Atlantique Sud, où Napoléon fut exilé en 1815.

Par mesure de précaution pour la santé de Jonathan, les autorités n’ont pas donné aux chercheurs l’autorisation de procéder à une prise de sang. Ceux-ci, après lui avoir promis une récompense, ont dû attendre qu’il ouvre la bouche pour prélever des cellules buccales en lui grattant les joues. À partir de ces cellules, ils ont pu effectuer le séquençage de l’ADN de son génome et de son épigénome, lequel correspond à l’ensemble des groupes méthyles (CH₃) fixés sur les gènes (qu’on appelle méthylation) qui modifient l’expression des gènes, mais sans en changer la nature.

Lorsqu’ils ont comparé le génome de Jonathan à celui de tortues plus jeunes, les membres de l’équipe de recherche ont remarqué que Jonathan était porteur de variants (formes particulières d’un gène) uniques de plusieurs gènes impliqués dans les mécanismes moléculaires liés au vieillissement et à la longévité, tels que la réparation de l’ADN ; la régulation de l’insuline ; le fonctionnement des mitochondries, ces organites présents à l’intérieur des cellules qui produisent l’énergie nécessaire à celles-ci ; le maintien des télomères, ces capuchons à l’extrémité des chromosomes qui protègent les chromosomes et leur ADN ; et l’autophagie, cette capacité à digérer, à éliminer ou à recycler des biomolécules qui sont altérées.

Ils ont également observé que Jonathan possédait plusieurs copies de certains gènes. « Habituellement, s’il y a plusieurs copies d’un même gène, l’expression de ce gène sera plus grande. Jonathan possède plusieurs copies du gène de la perforine, une protéine qui contribue à l’élimination des cellules vieillissantes ou endommagées. Peut-être que Jonathan a la capacité d’éliminer ces cellules qu’on dit sénescentes par le biais de l’augmentation des niveaux de perforine en raison de ses multiples copies du gène ? Peut-être, mais on ne le sait pas, car ça n’a pas été démontré. L’étude évoque simplement une piste par laquelle l’organisme pourrait augmenter sa longévité », explique Frédérick Antoine Mallette, titulaire de la Chaire de recherche du Canada en épigénétique du vieillissement et du cancer.

Quand les chercheurs ont regardé l’épigénome, soit les niveaux de méthylation des gènes, qu’on dénomme aussi « méthylome », ils ont noté une entropie de méthylation — un dérèglement de la méthylation, qui devient aléatoire à mesure que l’individu avance en âge — plus élevée chez Jonathan que chez une tortue d’Aldabra âgée de cinq ans. L’entropie de méthylation s’était accrue partout dans le génome de Jonathan, sauf à proximité de certains gènes spécifiques. Les chercheurs soulignent que le même phénomène a été observé chez les humains centenaires.

Des gènes essentiels à la longévité

L’entropie de méthylation est apparue comparable à celle de la tortue juvénile dans les régions promotrices (situées en amont d’un gène et qui amorcent sa transcription en ARNm) de gènes intervenant dans le fonctionnement des mitochondries, dans la maturation de l’ARN et dans la réparation du génome. Cela veut donc dire que l’expression de ces gènes chez Jonathan est maintenue à des niveaux semblables à ceux des jeunes tortues, et que, de ce fait, ces gènes continuent d’être transcrits fidèlement en ARN, puis en protéines. Selon les chercheurs, il s’agit là d’une preuve que ces gènes sont très importants, voire critiques pour la longévité.

« Les mitochondries sont essentielles parce qu’elles produisent de l’énergie. Lorsqu’elles ne fonctionnent pas bien, elles peuvent générer des espèces réactives de l’oxygène [ERO] qui vont abîmer les biomolécules et même l’ADN. Or, si on maintient une bonne fonction mitochondriale, peu d’ERO seront produites et, par conséquent, il y aura moins de dommages à l’ADN », explique M. Mallette, qui mène ses travaux au Centre de recherche de l’Hôpital Maisonneuve-Rosemont.

Dans son article publié dans Science Advances, l’équipe cite une étude ayant montré que la doyenne de l’humanité, une femme de 117 ans, avait « une fonction mitochondriale exceptionnellement efficace ».

Pourra-t-on se servir de ces connaissances pour éventuellement augmenter la durée de vie des humains ?

Les chercheurs ont « identifié des gènes, voire des polymorphismes [des variants] qui pourraient être intéressants. Mais il faudrait voir si ces variants ont un impact réel sur les voies de réparation de l’ADN, sur les voies de la fonction mitochondriale, sur les voies associées aux télomères et à la signalisation de la réponse à l’insuline. À quel point les mutations, les polymorphismes ou les variations du méthylome observés sont responsables de la longévité ? Le fait qu’ils n’ont pas déterminé l’impact de ces variants est une des limites de cette étude », fait remarquer M. Mallette, également professeur à l’Université de Montréal.

« De plus, ce sont des données obtenues à partir d’un seul individu. Il faudrait vérifier si, statistiquement, ce sont des événements qui surviennent fréquemment chez les organismes qui vivent très longtemps. C’est un peu difficile d’établir des corrélations solides à partir d’un individu », souligne-t-il.

Si les chercheurs arrivaient à expliquer l’effet de ces variants génétiques présents chez Jonathan, pourrait-on voir les mécanismes en jeu et éventuellement trouver des molécules qui nous permettraient d’intervenir ?

« À très, très long terme, peut-être. Ça nous permettrait d’abord de mieux comprendre comment certaines voies fonctionnent, puis comment on pourrait les exploiter pour peut-être, vraiment de façon hypothétique, moduler ces voies. Mais là, on entre un peu dans la science-fiction, quand même ! » répond prudemment le chercheur.