Погружение в BCI: что же у нейроимплантов под капотом?
Эх, как же давно люди начали мечтать об аугментических приспособах, органических роботах / компьютерах, синтетических железах… как, собственно, и мы иногда мечтать продолжаем, особенно после просмотра CтарТреков, Звездных войн, Вархаммера 40k и другого Sci-Fi, но не одними мечтами живет дело. А для дела полезно заглянуть не только в наши тела да в выращенные в лабах препараты мозговых тканей [1], мышц и эндокринной системы, но и во внутрь того самого, что некоторые «мечтатели» горят страстным неуёмным желанием вогнать в наши тела…
Для начала обратимся к источникам на портале - автор статьи [2] коротко изложил суть классификации методик нейроп… подключения к нервной системе. В [3] автор статьи по делу описала то, собственно, к чему нужно подключаться и как оно в общем работает и может работать в перспективе. В общем, «это база», тут добавить особо пока нечего, поскольку для дальнейшего повествования, считаю, этого более чем достаточно.
Погружаемся…
Далее рассматривая подключение электронных устройств к чему-либо вообще, я бы обратился к понятиям порта ввода-вывода. Для людей, долго и упорно работающих с электроникой многое скажут аббревиатуры LVPECL, LVDS, CML, HCSL и т.п. электрических интерфейсов, посредством которых происходит передача сигналов от источника к приёмнику. Довольно распространённая история, когда возникает потребность в проектируемых устройствах передать сигналы, например, от LVPECL или CML выхода на LVDS вход или наоборот, и вот этом случае требуется применять электрические схемы согласования интерфейсов, которые, крайне приземлённо говоря, преобразуют сигнал одного интерфейса в сигнал другого.
На практике эти схемы представляют собой некую совокупность правильно подобранных резисторов и, иногда, конденсаторов, но, к сожалению, как ранее было замечено автором [3] и многими другими сигнал в нервной ткани несколько отличен по своей природе от электрического сигнала в электронном устройстве, а это означает, что парой резисторов и конденсаторов при подключении к нервам тут совсем не обойдётся.
В рамках дальнейшего вопроса подключения имплантов к нервам и мышцам хотелось бы разобрать и осмыслить две вещи:
Что из себя представляют сигналы, которыми оперируют нервные ткани, каковы их характеристики и каковы ограничения по ним;
Как принять и передать сигнал между нервной тканью и интерфейсом электронного устройства и что вообще из себя должен представлять этот интерфейс.
Сигналы
Да не дадут соврать динозавры, природа распорядилась выстроить органическую машину максимально бережливой с точки зрения оборота энергии и потому органика хорошо умеет запасать энергию практически вообще в любой непонятной ситуации. И самая беда для нас заключается в том, что если при подключении прибегать к обычным цифровым сигналам, то нервные ткани неизбежно и очень-очень хорошо накапливают электрический заряд, под действием которого постепенно контакт электрода с нервной тканью подвергается электролизу и
постепенно разрушается [4], да и почему бы и нет, ведь в теле же полно воды и различных солей. И для понимания, электрическая ёмкость липидной мембраны (диэлектрик) аксона (эдакий ионный проводник) составляет порядка единиц мкФарад на кв. см. [5], так что перезарядить эту батарейку можно на раз-два.
Взаимодействия в «батарейке» происходят посредством импульсов, которые в народе именуются «потенциалами действия» [6] и в бездействии они сменяются «потенциалами покоя» [7], собственно именно потенциалы действия и нужно уметь улавливать и формировать. Потенциалы действия возникают от электрических импульсов с амплитудой выше «потенциала возбуждения», характерного для той или иной ткани. Если электрический импульс по амплитуде ниже потенциала возбуждения, то потенциал действия не побежит по ткани… По сути, вместо проводника линии передачи имеем цепь из множества соединённых последовательно триггеров с примерно одним и тем же гистерезисом, только через каждое звено проходит не «0 → 1», а «0 → 1 → 0».
В зависимости от органа или конечности, амплитуда и длительность потенциалов действия относительно потенциала покоя варьируется и на эту тему людям, да и киборгам ещё предстоит собирать данные, но всё-таки определенные цифры для референса уже найти можно в учебниках, методических пособиях и медицинских справочниках [8, 9, …]. Приведём тут для понимания масштаба проблемы.
Ткани | Потенциал покоя | Потенциал возбуждения |
Мышечные ткани | ~ - (90±10) мВ | ~ - 50мВ |
Нервные ткани | ~ - (80±10) мВ | ~ - 55мВ |
Ткани центральной нервной системы | ~ - (70±10) мВ | ~ - 50мВ |
Для более-менее полной картинки по сигналам остаётся только всего лишь определиться во временных характеристиках потенциалов действия. Всего лишь… В этом вопросе, к сожалению, пока легко только на бумаге, ибо вся магия вычислений в органике кроется именно в таймингах/разбегах по фазе [5], которые различаются кардинально в зависимости от факторов, о которых только боженька да мать природа знают. Но спасибо [10] за наводку, есть данные, определенный массив образцов различных потенциалов действия и если их разложить на гармоники через преобразование Фурье, то хотя бы приблизительно поймём в каком диапазоне частот должны бы работать порты ввода\вывода у аугментической техники.
Смотреть на результаты Фурье разложения всегда ну очень интересно, и поэтому призываю вас самих проделать данную операцию и полюбоваться результатом, а я тут оставлю просто хорошо фильтрованный потенциал действия с некоторой вариативностью по полосам пропускания цифровых фильтров. Для наглядности.
В общем, наш рабочий диапазон составляет приближенно от 220 до 9 000 Гц, хотя где-то в источниках называют иные значения, близкие к этому. Также, согласно данным, поигравшись с Фурье фильтрацией, могу сказать, что на частотах, примерно, от 220 до 2500 - 4000 Гц вполне годно можно работать. Но, как всегда, есть нюанс…
Приём сигналов
В качестве наглядного примера для разбора полётов в вопросе приёма сигналов решил внимательно рассмотреть специализированную микросхему RHD2164 [11], представляющую собой многоканальный аналогово-цифровой преобразователь со встроенными дифференциальными предусилителями. Изделие довольно интересное, по сути своей это практически аппарат ЭКГ на кристалле.
Интересный момент
SPI на выходе устройства. Он не прост, а с дифференциальными LVDS выходами и входами на каждом цифровом сигнале, а это позволяет большую часть помех на интерфейсе аннигилировать на приёме, поскольку она будет синфазным сигналом на дифференциальных входах и, благодаря этому, можно очень сильно разгонять SPI. Довольно экзотично видеть LVDS на интерфейсах, где как правило применяют CMOS (хотя заметим, что согласовать LVDS c CMOS довольно просто), но всё равно это по-своему даже красивое решение.
Измерения микросхема проводит в некоем варианте псевдо-дифференциального режима, измеряя переменный сигнал относительно референсного электрода (ref_elec на функционалке RHD2164) и отправляя некоторую часть низкочастотных помех в утиль как синфазный сигнал. Таким способом более-менее утилизируются низкочастотные помехи вроде сетевой наводки 50-60 Гц, а нам хорошо бы срезать хотяб до 220Гц, как ранее замечено.
Референсный электрод во время замеров цепляют к конечностям или поблизости от изучаемых органов и чем ближе он расположен к точке измерения тем больше помех, включая высокочастотные, уйдёт в утиль на синфазном входе. По той-же причине нельзя его цеплять слишком близко или в ту же точку, где и измерительный контакт – в синфазный утиль уйдёт и полезный сигнал. Как по мне, простое и эффективное решение. Или всё же нет? Проведём мысленный/виртуальный эксперимент.
Маленький виртуальный эксперимент
Почему бы всё-таки не подцепить референсный электрод близко, но не в упор, друг другу ? Например, в двух разных не очень сильно близких точках липидной мембраны?
Помним – нервная ткань не совсем проводник, но «цепь триггеров».
Казалось бы, мы в лучших традициях измерительной техники получим очень чистый сигнал dU/dt(t) (т.е. измерение одного сигнала относительно себя самого, но смещенного совсем немножко по фазе/времени), интегрируя который мы качественно восстановим исходную форму потенциала действия. Если попытаться оценить приблизительно, то дифференциальный сигнал будет иметь размах кратно меньший.
И кое-что начнёт мешать нам его увидеть.
Согласно [12] контактное сопротивление может варьироваться в диапазоне порядка от 300 до 10 000 Ом, а иногда, по различным открытым источникам, вплоть до десятков МегаОм), а в т.ч. и у таких «резисторов» всегда есть тепловой белый шум. Если коротко, на частотах в пределах скажем 20кГц он в самом идеальном случае будет от ~0.0005 до ~0.05 мВ, который будет накладываться на сигнал. Кроме того, сверху накладываются шумы аппаратуры, импульсных источников питания, усилителя ... Также есть потенциалы действия от соседей (в особенности от скелетных мышц).
В общем, учётом особенности кейса применения хороший дифференциальный сигнал мы можем просто не увидеть (реальные кейсы с зашумлёнными сигналами опять же можно увидеть в [10]). А вести непрерывную запись измерения с перманентно работающим алгоритмом корреляционной функции и прочих цифровых средств борьбы с помехами является процедурой довольно энергозатратной и с не самыми высокими шансами на успех.
Вариант псевдо-дифференциального режима, реализованного в RHD2164 выглядит решением убедительно простым и эффективным, поскольку фиксирует сигналы потенциалов действия в том виде в каком они есть без вывертов, пусть и с высокочастотными помехами, которые к тому же иногда не попадают в полосу пропускания дифференциального усилителя и нам просто не мешают жить.
Вопрос на засыпку
На этом мысленный эксперимент можно было бы и закончить, но, если бы, чисто гипотетически, попробовать разнести эти два электрода на одном нервном волокне на дистанцию достаточно большую, чтоб вместо дифференциального сигнала был захвачен весь потенциал действия, сначала на одном электроде относительно потенциала покоя на втором, а потом наоборот. Сможем ли мы иметь 2 сигнала одного события в противофазе с фиксированной относительной задержкой и запускать взаимную корреляционную функцию, например, по пороговому триггеру?
Передача сигналов
И вот тут как раз подходим к тому самому ранее написанному «Но, как всегда, есть нюанс…».
Внимательный читатель обратит внимание на тот факт, что приведённый выше и взятый из [10] в качестве референса сигнал потенциала действия отличается по амплитуде от справочного практически более чем на порядок, и это не просто так. Проблема совсем не в том, что измерения были проведены на крысах, они те же млекопитающие что и мы. Проблема, как всегда, кроется в контактах и заключается она в том, что эти самые контакты электродов с тканью представляют собой RC цепь [5] и измерить в явном виде каким-нибудь тестером ни значение емкости C, ни значение сопротивления R по отдельности мы не можем. Но, по правде говоря, нам оно и не очень-то уж нужно, а нужно лишь две вещи:
вход приёмника и выход источника должны быть согласованы, т.е. импеданс источника (сопротивление контакта), должен быть равен импедансу на входе приёмника Rвх;
RC фильтр должен пропускать сигнал в полосе 220 – 9000 Гц.
Рассмотрим приближенную spice модель (LTspice)
Рассмотрим сильно приближенную spice модель на основе данных из [5] и ее первоисточников, а также схемы измерительного входа RHD2164. Заранее определим исключительно в рамках модели, что мы идеально подцепились к миелиновой оболочке, не проникая в неё, считай держимся на ней исключительно силами Ван-дер-Ваальса, и не нарушаем ее собственный импеданс проникновением проводника насквозь. Например, какой-нибудь анизотропной наноигольчатой углеродной структурой на поверхности электродов (нанотрубки, нановискеры и прочее, прочее, прочее).
Как можно увидеть на диаграммах Боде [13], с ростом сопротивления контакта, мы можем скорректировать амплитуду и фазу гармоник сигнала, пропорционально подстраивая сопротивление на входе приёмника.
Выполнив условие первое, мы поднимем амплитуду сигнала и получим не 6мВ пики, а существенно более близкие к тому, чего бы нам хотелось, т.е. хотя бы до 30-40мВ (половина амплитуды исходного сигнала при идеальном согласовании).
А что будет с сигналом, если не выполнится второе условие, можно примерно понять взглянув на иллюстрации потенциалов действия выше ближе к началу, где они пропущены через цифровые полосовые фильтры. Сокращение полосы пропускания фильтра и фазовые искажения приводят к деградации сигнала вплоть до полной его нечитаемости. И тогда, если активная система согласования уже не помогает выправить ситуацию, придётся «переподключать и чистить разъём».
Что из себя представляет активная система согласования?
Это потенциометр (на выше указанных схемах он обозначен как Rвх) и токовый передатчик сигналов (дифференциальный или однотактный выход усилителя или развесистой системы из токовых зеркал [14]), который может при необходимости сформировать импульс тока потенциала действия, если в тело нам надо передать сигнал, либо сформировать референсные синусоидальные сигналы разных частот с амплитудой ниже порога возбуждения. Измеренные синусоиды дадут значения амплитуды на референсных частотах как примерно приведено выше на LTspice модели, и мы сможем оценить по ним полосу пропускания и предугадать ожидаемую амплитуду потенциала действия, когда он возникнет. Исходя из этих оценок некий контроллер/обработчик сможет подкрутить потенциометр (или просто переключить через мультиплексор несколько резисторов Rвх), тем самым выправив согласование на приёмнике, когда сопротивление контакта начнёт проседать.
При передаче энергии в тело даже просто при измерениях важно не забывать, что тело есть батарейка, и нам перезаряжать её не нужно, а значит сколько энергии вкачано, столько и должно быть снято обратно. Это правило баланса заряда на выходе стимулятора и обязательное требование стандарта [15], которое предотвращает возникновение без преувеличения разрушительных стационарных потенциалов.
Напоследок копнём поглубже
В ряде работ предлагается огромное количество вариаций систем токовых зеркал для собственно токовой стимуляции, но из всех кейсов что видел за свою практику, наиболее простым в реализации мне показался возможно неожиданный способ токовой стимуляции … лазерного диода.
На просторе азиатской части сети интернет можно найти очень много различной документации. И среди них нашлась спецификация на микросхему драйвера оптоволоконного трансивера [16]. Как можно видеть, схема токового стимулятора в ней очень простая, легко настраивается и работает десятилетиями и даже сейчас, когда вы читаете эту статью. Rвых, в ней также является потенциометром, и позволяет подстроить выходной импульсный ток.
Почему эта схема не попалась мне во множестве статей по нейростимуляции – загадка, на которую так и не удалось найти ответа.
По итогу сейчас прихожу к выводу, что приемопередающий драйвер для нейроимпланта представляет собой функционально обыкновенный аналог оптического трансивера и при внимательном погружении в тему оказывается, что ничего магического и футуристического в данном классе устройств нет уже довольно давно, так что считаю можно начинать относиться к ним как к обычным интерфейсам приёма\передачи электрических сигналов, пусть немного и мудрёных.
При желании можно даже спроектировать что-то своё … Если, конечно, не испугаетесь проходить сертификацию… Но стоит быть готовым к тому, что регуляторы могут решительно разрешить вносить локальные изменения в генетическую структуру нервных окончаний людей по медицинским показаниям, и тогда оптогенетика [3] под руку с разработчиками трансиверов могнут вас с рынка.
Источники:
Safety of long-term electrical peripheral nerve stimulation: review of the state of the art \\ Journal of NeuroEngineering and Rehabilitation, Volume 16 (2019)
Axonal Computations \\ Front. Cell. Neurosci., Volume 13 (2019)
Физиология возбудимых тканей и центральной нервной системы \\ Ю. С. Храмцова, Б. Г. Юшков, УрФУ, 2021
Физиология возбудимых тканей \\ З.К. Вымятнина, А.C. Семенцов, ТГУ, 2017
Intan RHD2164 Datasheet \\ Intan Technologies LLC.
Efficient monitoring of electrodes-nerve contacts during FNS of the bladder \\ C. Donfack , M. Sawan, Y. Savaria., Department of Electrical and Computer Engineering, École Polytechnique de Montréal
https://ru.wikipedia.org/wiki/Логарифмическая_амплитудно-фазовая_частотная_характеристика
Neuromorphic Silicon Neuron Circuits \\ Sylvain Saïghi, Frontiers in Neuroscience, 2011
ГОСТ Р ИСО 14708-3-2016 «Импланты для хирургии. Активные имплантируемые медицинские изделия. Часть 3. Имплантируемые нейростимуляторы»
GN25L95 Advanced Datasheet Rev 1.0 \\ Semtech
KioskNews shows a cleaned-up reading view extracted from the publisher’s page — the original always lives on their site, not ours.