Les cœurs transplantés s’adaptent à l’âge de leur hôte

Pour le meilleur ou pour le pire, un cœur transplanté semble s’adapter à l’âge biologique de son nouvel hôte.

Des scientifiques américains ont constaté que les cœurs provenant de jeunes donneurs vieillissent plus rapidement dans le corps de receveurs âgés et, à l’inverse, des cœurs plus âgés rajeunissent lorsqu’ils sont transplantés chez de jeunes personnes.

Cette observation réalisée sur des souris et des humains par le Dr Jesse Poganik et ses collègues de l’Université Harvard de Boston, aux États-Unis, laisse à penser que les protocoles actuels de dons d’organes pourraient élargir le bassin de donneurs pour inclure des personnes plus âgées.

Ces travaux n’ont pas encore été évalués par des pairs, mais ils peuvent être consultés sur le serveur de prépublication bioRxiv (nouvelle fenêtre) (en anglais).

Concrètement, les chercheurs d’Harvard ont analysé comment l'âge biologique des cœurs de donneurs – c'est-à-dire les dommages cellulaires qu'ils ont accumulés – évolue après une transplantation, aussi bien chez la souris que chez l'humain.

Pour le chirurgien cardiaque Pierre-Emmanuel Noly, de l’Institut de cardiologie de Montréal (ICM), qui n’a pas participé à ces travaux, il est important de bien saisir une nuance importante sur le concept de rajeunissement.

Ce sont des signatures moléculaires associées à l'âge qui s’adaptent, précise le chirurgien.

Son collègue Éric Thorin, chercheur au centre de recherche de l'ICM, précise : On n’a pas de preuves que l’organe physique rajeunit ou fonctionne mieux. Il n’y a pas de causalité entre la signature moléculaire et la fonction [cardiaque].

En d’autres mots, par exemple, il n’a pas été démontré que le cœur transplanté d’une personne de 60 ans dans le corps d’une personne de 30 ans ne pourrait pas fonctionner pour encore 40 ans.

Les travaux menés sur les souris

Dans un premier temps, l’équipe américaine a greffé des cœurs supplémentaires provenant de jeunes souris (âgées de 3 mois), de souris d'âge moyen (1 an) et de vieilles souris (de 1,5 à 1,67 an) à des souris de trois groupes d'âge. Ces rongeurs vivaient à la fois avec le greffon et leur propre cœur.

Puis, quatre à six mois après l'opération, les chercheurs ont euthanasié les souris et ont prélevé des échantillons de tissus, à la recherche de changements liés aux dommages cellulaires du vieillissement.

Ils ont mesuré les niveaux de méthylation de l'ADN – l’ajout ou le retrait de marqueurs chimiques qui changent avec l’âge – dans 320 000 régions du génome.

Ils ont ensuite comparé les niveaux de méthylation liés au vieillissement dans les cœurs greffés avec ceux des cœurs d'origine des rongeurs.

Cette comparaison a permis de constater trois choses :

• L’âge biologique des cœurs greffés s'est modifié pour se rapprocher de celui des receveurs;
• Les cœurs plus jeunes greffés sur des souris plus âgées ont présenté un vieillissement accéléré;
• Les vieux cœurs se sont régénérés chez les receveurs plus jeunes.

Une confirmation chez l’humain

Ensuite, l’équipe de Harvard a fouillé dans les archives des transplantations cardiaques réalisées au Brigham and Women's Hospital de Boston à la recherche de cas dont ils pouvaient obtenir des échantillons de biopsie afin d'effectuer des tests de méthylation de l'ADN.

Ce travail a permis d’étudier 11 transplantations qui présentaient un écart d'âge important entre le donneur et le receveur.

Le Dr Éric Thorin explique : Grâce à ces biopsies, ils ont pu réaliser des études épigénétiques et mesurer ce qu’on appelle l’horloge d'Horvath, un outil capable de mesurer précisément l'âge biologique des cellules humaines par rapport à leur âge chronologique.

Les chercheurs ont également examiné le dossier médical électronique de plusieurs centaines de bénéficiaires de greffes cardiaques un an après l'opération, afin d'étudier le bon fonctionnement du cœur et la manière dont celui-ci s'associait à l'âge biologique.

L’ensemble des analyses menées sur les humains ont permis de constater que des indicateurs comme la fréquence cardiaque, l'épaisseur de la paroi postérieure du cœur et la capacité à l'effort étaient liés à l'âge du receveur plutôt qu'à celui du donneur.

Étonnamment, ce changement s'applique uniquement au cœur greffé et n'a pas d'effet inverse sur le vieillissement général du receveur.

Autre fait intéressant : aucun changement de fonctionnement n'a été observé pour les autres organes à la suite de la transplantation cardiaque.

Ces résultats montrent que le corps du receveur joue un rôle insoupçonné sur l'âge biologique de l'organe greffé.

Ainsi, les analyses menées chez les humains ont montré exactement les mêmes effets que chez les souris, note Pierre-Emmanuel Noly.

Repères

• La toute première transplantation d’organes – un rein – s’est déroulée à Boston en décembre 1954.
• La première greffe cardiaque d'humain à humain a été réalisée par le Dr Christiaan Barnard en décembre 1967 au Cap, en Afrique du Sud.
• Au Canada, c’est le Dr Pierre Grondin, aidé du Dr Gilles Lepage, qui a réalisé la toute première greffe cardiaque (et la 18ᵉ au monde) à l'Institut de cardiologie de Montréal.
• Environ 160 à 180 transplantations cardiaques sont réalisées chaque année à l'échelle canadienne. Au Québec, on compte en moyenne 35 à 45 transplantations cardiaques par an pour l'ensemble de la province.

Une bonne nouvelle pour le don d’organes?

Pour le Dr Pierre-Emmanuel Noly, ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives qui pourraient un jour mener à l'élargissement du bassin de donneurs d’organes.

Reste qu’à l’heure actuelle, il existe une certaine réticence quant à l'idée d'implanter des cœurs provenant de donneurs âgés chez de jeunes receveurs, en raison d'inquiétudes quant à la longévité de ces organes.

Cette étude représente quand même une piste intéressante qui pourrait mener à élargir le bassin de donneurs [...], mais d’autres facteurs sont aussi importants, comme la bonne préservation de l'organe au moment de la transplantation.

Il faut aussi avoir en tête le fait que les patients âgés qui reçoivent un nouveau cœur sont souvent très malades et que le nouvel organe risque de vieillir biologiquement beaucoup plus vite.

De plus, dans certains cas, il faudra aussi considérer les caractéristiques physiques d’un cœur transplanté plus vieux chez un receveur plus jeune.

Si vous avez une aorte qui est très rigide [...] chez un donneur âgé, la pression sur le cœur va demander tout d'un coup qu'il travaille plus qu'il ne travaillait avant dans son donneur. Il risque donc de s'user plus rapidement.

Tous ces facteurs apportent certainement un bémol à la rapidité avec laquelle on pourrait espérer assouplir les critères d'âge des donneurs.

Le Dr Noly rappelle que toutes les études cliniques menées à ce jour sur l'impact de l'âge du donneur en transplantation cardiaque vont toutes dans le même sens : plus le donneur est âgé, plus le risque de complications autour de la transplantation est important.

Pour contrebalancer toutes ces études, il reste encore beaucoup de travail à accomplir, s’entendent pour affirmer les Drs Noly et Thorin.

Mais la chose n’est pas impossible. Le Dr Noly remarque que les techniques de transplantation évoluent rapidement et que la transplantation d’aujourd’hui n’est pas celle d'il y a 10 ans.

Quoi qu’il en soit, les travaux de l’équipe de Harvard doivent encore être évalués par des pairs. Ces résultats devront ensuite être reproduits avec plus d’échantillons et dans des programmes de transplantation.

Ces études longitudinales prendront des années à réaliser, si bien qu’un changement dans le protocole des dons d’organes n’est pas pour demain.