Des chercheurs ont connecté du tissu humain dans le cerveau de souris : ce qui s’est produit ensuite est inédit !

Comment étudier le développement du cerveau humain sans pouvoir accéder directement à cet organe vivant ? Des scientifiques de Stanford Medicine ont créé des souris dépourvues de la quasi-totalité de leur cortex, puis ont utilisé cet espace pour y implanter du tissu cérébral humain cultivé en laboratoire. Présentée dans la revue Nature, cette expérience a donné naissance à des animaux chez lesquels plus de 90 % du tissu cortical présent, en volume, était d'origine humaine.

Des organoïdes humains intégrés au cerveau des souris

Les chercheurs ont d'abord modifié génétiquement des souris afin d'empêcher le développement de la plupart des neurones de leur cortex et de leur hippocampe. Le cerveau de ces animaux dits « apalliaux » ne contient plus qu'environ 2 % de la quantité habituelle de tissu cortical, laissant un espace considérable. Malgré cette modification, les souris conservent une motricité globalement normale, avec néanmoins certaines difficultés de coordination et de mémoire.

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Peu après leur naissance, les scientifiques ont transplanté dans la cavité disponible des organoïdes corticaux humains. Ces structures en trois dimensions, obtenues à partir de cellules souches, reproduisent plusieurs caractéristiques du cortex en développement.

Le tissu humain a grandi, s'est vascularisé et a formé des connexions avec différentes régions du cerveau de la souris, mais également avec sa moelle épinière. Les neurones présentaient une activité électrique organisée rappelant celle de circuits cérébraux en formation. Les chercheurs ont même identifié des cellules présentant les caractéristiques des neurones de von Economo, un type rare jusqu'ici principalement observé dans des cerveaux humains après le décès.

Carte des voies de fibres nerveuses estimées dans le cerveau d'une souris xénocorticale. Les pointillés délimitent la greffe xénocorticale. © S. Pașca, Université de Stanford

Un modèle pour comprendre les maladies neurologiques

L'équipe a ensuite exposé les animaux à cinq heures de manque sévère d'oxygène (hypoxie). Contrairement au tissu cérébral de souris, les cellules humaines greffées ont présenté une importante réponse au stress. Les animaux ont également développé des troubles mesurables de la démarche et de l'équilibre.

Cette différence pourrait aider à comprendre pourquoi le cerveau humain en développement est particulièrement vulnérable au manque d'oxygène pendant la grossesse ou autour de la naissance, une situation susceptible de contribuer à certaines formes de paralysie cérébrale.

À terme, des organoïdes créés à partir des cellules d'un patient pourraient permettre d'observer comment une anomalie génétique perturbe les circuits cérébraux, puis de tester des traitements. « Ces modèles animaux offrent une occasion unique d'étudier comment les altérations des circuits cérébraux humains liées aux maladies se manifestent dans un système nerveux intact », explique Sergiu Pașca, auteur senior de l'étude, dans le communiqué de presse de Stanford Medicine.

Une avancée majeure, mais pas un cerveau humain miniature

Cette étude prolonge des travaux publiés en 2022 dans Nature, dans lesquels la même équipe avait intégré des organoïdes humains au cerveau de jeunes rats. Le manque de place et la concurrence avec les circuits déjà présents limitaient cependant leur développement.

Ces nouvelles souris ne possèdent donc pas un cerveau humain : elles abritent du tissu cortical humain encore immature, connecté à leur propre système nerveux. Une nuance essentielle qui n'enlève rien à la portée de l'expérience : les chercheurs disposent désormais d'une fenêtre vivante sur des mécanismes susceptibles de conduire à l'autisme, à l'épilepsie ou à la schizophrénie, et peut-être d'un nouvel outil pour accélérer la découverte de traitements.

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