Alzheimer : ce signal que le corps envoie des années avant les oublis

L'observation intrigue les neurologues depuis des années. Les personnes qui développeront une démence présentent souvent, bien avant tout trouble cognitif, une marche plus lente et une force de préhension diminuée.

Une étude longitudinale de douze ans menée à partir des données de la biobanque britannique a confirmé ce constat : ces paramètres étaient déjà inférieurs au reste de la cohorte dès le début du suivi. Des travaux conduits dans une université médicale de Tokyo ont par ailleurs mesuré un ralentissement de la vitesse de conduction nerveuse chez des patients à un stade précoce, avant l'apparition des symptômes cognitifs.

Restait une question : ces déficits moteurs résultent-ils de la dégradation cérébrale, ou peuvent-ils naître de façon autonome dans le système nerveux périphérique ?

Un circuit moteur reconstitué sans cerveau

L'équipe des professeurs James Hickman et Xiufang Guo, à l'université de Floride centrale, a conçu un dispositif permettant de trancher cette question en isolant les éléments.

Il s'agit d'une puce reproduisant une jonction neuromusculaire humaine, c'est-à-dire le point de contact entre un neurone moteur et une cellule musculaire. Le système ne comporte ni encéphale ni moelle épinière.

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Les chercheurs y ont connecté des motoneurones obtenus à partir de cellules souches de patients, associés à des cellules musculaires saines, l'ensemble étant stimulé électriquement pendant plusieurs semaines.

Des défaillances variables selon la mutation

Les résultats, publiés dans la revue Alzheimer's and Dementia, diffèrent selon l'anomalie génétique concernée. Les jonctions porteuses d'une mutation du gène de la préséniline 1 ont présenté des déficits sévères à tous les stades observés. Celles porteuses d'une mutation du gène de la protéine précurseur de l'amyloïde ont montré des déficits modérés.

Dans les deux cas, ces défaillances sont apparues sans la moindre implication du système nerveux central, puisque celui-ci était absent du dispositif. Il s'agit, selon les auteurs, de la première démonstration de ce type sur un modèle humain.

La maladie d'Alzheimer fragiliserait les muscles avant même d'altérer la mémoire ou la pensée. Selon les auteurs de l'étude, ce déclin musculaire s'expliquerait par l'atteinte des nerfs situés en dehors du cerveau, ceux qui relient la moelle épinière aux muscles. © Sneksy, iStock

Deux médicaments sans effet

Les chercheurs ont également testé deux molécules couramment prescrites, la mémantine et la galantamine. Aucune n'a produit d'amélioration mesurable sur les paramètres neuromusculaires.

Une précision s'impose ici, car la source de cette information prête à confusion. Ces deux médicaments ne sont pas des traitements ciblant les plaques amyloïdes. La mémantine agit sur un type de récepteur cérébral, la galantamine sur la dégradation d'un neurotransmetteur. L'une comme l'autre visent les symptômes cognitifs, non la pathologie amyloïde.

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Leur absence d'effet sur une jonction neuromusculaire en culture n'a donc rien de surprenant, et ne dit rien de leur utilité dans l'indication pour laquelle elles sont prescrites.

James Hickman formule néanmoins un constat plus large : des médicaments visant le cerveau ne corrigeront pas des troubles dont l'origine se situe dans les nerfs périphériques.

Les importantes limites

Trois réserves encadrent ces résultats, et aucune ne figure dans la présentation habituelle de cette étude.

L'origine des cellules : les motoneurones proviennent de patients atteints de formes familiales de la maladie, dues à des mutations transmises héréditairement. Ces formes représentent environ 1 % des cas. La très grande majorité des malades relève de formes dites sporadiques, dont les mécanismes diffèrent. Rien ne garantit que le phénomène observé se retrouve chez eux.

La nature du modèle : une puce reproduisant un circuit minimal ne comporte ni vaisseaux, ni cellules immunitaires, ni l'environnement tissulaire d'un organisme. Elle démontre qu'un déficit peut survenir sans cerveau, ce qui ne signifie pas qu'il survient sans cerveau chez un patient. Les deux mécanismes peuvent coexister.

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Ce que cela ouvre

L'intérêt de ces travaux tient à la piste qu'ils dessinent plutôt qu'à une conclusion. Si une partie des manifestations motrices de la maladie prend naissance en dehors du cerveau, les stratégies thérapeutiques devraient en tenir compte, ce qui n'est pas le cas aujourd'hui.

L'étape suivante annoncée consiste à intégrer dans le modèle des cellules musculaires elles-mêmes porteuses de la pathologie, afin de tester des composés ciblant spécifiquement cette atteinte neuromusculaire.

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Ce type de dispositif a déjà fourni des données ayant conduit à des essais cliniques pour d'autres maladies neuromusculaires, ce qui en fait un outil de criblage crédible.

Rien dans ces résultats ne modifie en revanche la prise en charge actuelle. Une personne sous traitement n'a aucune raison de le modifier sur la base de données obtenues en culture cellulaire, et toute question de ce type relève du médecin prescripteur.