Chemie-Nobelpreis 2026: Wie aus einem Hauch Asymmetrie Homochiralität entsteht

Der Nobelpreis für Chemie geht in diesem Jahr an den Franzosen Henri B. Kagan und den Japaner Kenso Soai für die Entdeckung nichtlinearer Effekte und der Autokatalyse in der asymmetrischen organischen Synthese. Hinter dieser Formulierung steckt eine Ideenkette, die bis zu Louis Pasteur zurückreicht und ein über ein Jahrhundert altes Rätsel der Chemie löst: Wie kann aus einem Gemisch zweier spiegelbildlicher Moleküle ein Zustand entstehen, in dem nur noch eine Form existiert?

Spiegelbilder, die das Leben schwer machen

Viele Moleküle kommen in zwei Varianten vor, die sich zueinander verhalten wie rechte und linke Hand – sie sind Spiegelbilder, lassen sich aber nicht zur Deckung bringen. Chemiker nennen solche Moleküle chiral (von griechisch „Hand“). Die beiden Spiegelbildformen heißen Enantiomere. Eine Mischung, die beide Formen zu gleichen Anteilen enthält, nennt man Racemat.

Das Leben hat sich jedoch für eine Seite entschieden: In lebenden Organismen kommen in Proteinen nur L-Aminosäuren und in DNA und RNA nur D-Zucker vor. Dieses Phänomen heißt Homochiralität. Ohne äußeren chiralen Einfluss führt die Synthese von Aminosäuren jedoch stets zum Racemat.

Für die Pharmaindustrie ist die Frage auch praktisch relevant. So zeigte der Thalidomid-Skandal der frühen 1960er-Jahre, wie entscheidend die Enantiomerenreinheit ist: Thalidomid (in Deutschland als Contergan vertrieben) war ein Beruhigungsmittel, das schwangeren Frauen gegen Übelkeit verschrieben wurde. Es stellte sich jedoch heraus, dass das eine Spiegelbild des Wirkstoffs die gewünschte beruhigende Wirkung hatte, während das andere bei Tausenden von Kindern schwere Fehlbildungen verursachte. Allerdings wandeln sich die beiden Formen im Körper binnen kurzer Zeit ineinander um, so dass selbst ein enantiomerenreines Präparat das Unglück nicht sicher verhindert hätte. Der Enantiomerenüberschuss (abgekürzt ee), also der prozentuale Überschuss des einen Enantiomers gegenüber dem anderen, muss daher streng kontrolliert werden.

Von Pasteur zu Frank

Die Ideenkette beginnt bei Louis Pasteur, der an Weinsäurekristallen zwei spiegelbildliche Varianten unterschied und 1857 beobachtete, dass Bakterien nur eines der beiden Weinsäure-Enantiomere verstoffwechseln – das andere blieb unangetastet. Damit zeigte er, dass die Chemie des Lebens chirale Präferenzen hat.

Im frühen 20. Jahrhundert gelang dem deutschen Chemiker Willy Marckwald die erste asymmetrische Reaktion: Er decarboxylierte Methylethylmalonsäure als Salz der chiralen Base Brucin, was die Bildung eines Enantiomers begünstigte. Der Effekt war jedoch bescheiden.

Entscheidend wurde 1953 ein mathematisches Modell des britischen theoretischen Physikers Charles Frank. Damit aus einer minimalen Asymmetrie vollständige Homochiralität entstehen kann, müssen drei Bedingungen erfüllt sein:

• Autokatalyse: Das Produkt der Reaktion katalysiert seine eigene Bildung, es beschleunigt also seine eigene Entstehung.
• Enantioselektive Katalyse: Die Reaktion bevorzugt ein Enantiomer gegenüber dem anderen.
• Gegenseitige Hemmung („mutual antagonism“): Das Produkt wirkt gleichzeitig als Antikatalysator, hemmt also die Bildung seines eigenen Spiegelbilds.

Frank selbst notierte, ein „Nachweis im Labor ist vielleicht nicht unmöglich“. Autokatalyse und enantioselektive Katalyse waren bereits bekannt. Doch ein Reaktionssystem, das beide mit einer gegenseitigen Hemmung der Enantiomere verband und dadurch einen anfänglichen Überschuss einer Händigkeit verstärkte, war bis dahin nicht experimentell nachgewiesen worden.

Kagan: Nichtlineare Effekte

Bis 1986 galt in der Chemie als gesichert, dass der Enantiomerenüberschuss des Produkts (ee des Produkts) linear mit dem Enantiomerenüberschuss des verwendeten chiralen Liganden (einem Molekül, das an das Metall des Katalysators bindet und die Reaktion steuert) korreliert. Verdoppelt man die Reinheit des Liganden, verdoppelt sich auch die Reinheit des Produkts.

Henri Kagan erkannte, dass diese Linearität nur dann gilt, wenn am Katalysator genau ein Ligand beteiligt ist. Katalysatoren bestehen oft aus einem Metallatom (M) mit einem oder mehreren Liganden (L*). Kagan nahm an, dass das Metall mindestens zwei Liganden gleichzeitig bindet (ein sogenannter ML*2-Komplex). Wenn der Ligand nicht enantiomerenrein ist, können sich drei verschiedene Katalysatorformen bilden: zwei homochirale Komplexe (beide Liganden haben dieselbe Händigkeit: rechts-rechts oder links-links) und ein heterochiraler Komplex (ein Rechts- und ein Links-Ligand).

Der heterochirale Komplex und die homochiralen Komplexe verhalten sich zueinander wie Diastereomere – das heißt Moleküle, die zwar dieselben Bausteine enthalten, aber räumlich unterschiedlich angeordnet sind und sich nicht wie Bild und Spiegelbild verhalten. Diastereomere haben unterschiedliche physikalische und chemische Eigenschaften, also auch unterschiedliche Reaktionsgeschwindigkeiten.

Ist der heterochirale Komplex weniger reaktiv als die homochiralen, dann entsteht ein positiver nichtlinearer Effekt (+NLE): Das Produkt ist enantiomerenreiner, als man es vom Liganden erwarten würde. Ist der heterochirale Komplex reaktiver, entsteht ein negativer NLE (−NLE), und das Produkt ist weniger enantiomerenrein als erwartet. Kagan führte dafür einen Korrekturfaktor f ein, der das Verhältnis von heterochiralem zu homochiralem Katalysator und deren relative Reaktivität berücksichtigt.

Kagan konnte dies 1986 an drei Reaktionen demonstrieren, darunter die Sharpless-Epoxidierung von Geraniol (eine Reaktion, bei der ein Alken zu einem Epoxid – einem dreigliedrigen Ring mit Sauerstoff – umgesetzt wird), die einen positiven NLE zeigte. Ein weiteres Beispiel ist das System von Ryoji Noyori. Bei der Addition von Diethylzink an Benzaldehyd mit dem Liganden (−)-DAIB lieferte ein Liganden-ee von nur 15 Prozent ein Produkt mit einem ee von 95 Prozent. Der Grund ist ein Reservoir-Effekt: Der heterochirale Komplex ist thermodynamisch stabiler und entzieht das Minderenantiomer des Liganden der Katalyse.

Soai: Autokatalyse mit Verstärkung

Kenso Soai untersuchte die Addition von Diisopropylzink an Pyridin-3-carbaldehyd. Das Produkt – ein Alkohol – wirkt dabei als eigener Katalysator (Autokatalyse genannt). 1990 zeigte er dies erstmals, allerdings mit Verlust an Enantiomerenreinheit: Das Produkt hatte nur 35 Prozent ee, der eingesetzte Katalysator 86 Prozent.

Fünf Jahre später gelang der Durchbruch mit Pyrimidin-5-carbaldehyd als Substrat: Ausgehend von nur 2 Prozent ee stieg der Enantiomerenüberschuss über vier aufeinanderfolgende Reaktionszyklen auf 88 Prozent. Die Reaktion verstärkte den Überschuss des anfangs häufigeren Enantiomers. Damit waren alle drei Bedingungen des Frank-Modells erfüllt.

Besonders spektakulär ist ein alkinylsubstituiertes Derivat: Dort führte ein Start-ee von 0,00005 Prozent nach drei Durchgängen zu über 99,5 Prozent ee. Der Enantiomerenüberschuss gibt die prozentuale Differenz zwischen den beiden Formen an. Die Stoffmenge des anfangs minimal überwiegenden Enantiomers wuchs dabei um den Faktor 630.000, die des anderen um weniger als das Tausendfache. Aus einem nahezu exakten 1:1-Gemisch wurde so ein Zustand, in dem ein Enantiomer das andere um fast das 400-Fache überwog.

Symmetriebrechung aus dem Nichts

Noch verblüffender ist die absolute asymmetrische Synthese: Hier startet die Reaktion ohne jeglichen chiralen Einfluss. Das Zinkalkoxid (eine Zink-Sauerstoff-Verbindung, die als Zwischenprodukt entsteht) bildet sich zunächst als Racemat. Aufgrund statistischer Schwankungen – der Stereochemiker Kurt Mislow sprach von Kryptochiralität, einer mit üblichen Methoden nicht messbaren Chiralität – entsteht jedoch ein winziger Überschuss eines Enantiomers, den die Soai-Reaktion dann massiv verstärkt.

In 37 Experimenten ergaben 18 das (R)-Produkt und 19 das (S)-Produkt, mit ee-Werten von 15 bis 91 Prozent. Welches Enantiomer „gewinnt“, ist also reiner Zufall – aber die Reaktion bricht die Symmetrie und führt zu fast vollständiger Homochiralität.

Mechanismus noch nicht abschließend geklärt

Die Aufklärung des Reaktionsmechanismus beschäftigt die chemische Community seit Jahrzehnten. Zunächst deuteten kinetische Daten auf einen dimeren (aus zwei Einheiten aufgebauten) Katalysator hin, später auf einen tetrameren (aus vier Einheiten aufgebauten). DFT-Rechnungen (Dichtefunktionaltheorie, ein quantenchemisches Berechnungsverfahren) führten zu einem sogenannten Square-Macrocycle-Square-Modell (SMS): zwei quadratische Zink-Sauerstoff-Dimere, die über einen zwölfgliedrigen Makrocyclus verbunden sind. 2015 gelang Matsumoto, Kawasaki und Soai die Kristallstrukturanalyse homo- und heterochiraler Tetramere, deren Verknüpfung diesem Modell ähnelt. Heute stehen zwei detaillierte Modelle nebeneinander:

• Denmark et al.: Das Substrat bindet „Floor-to-floor“ (ebenenweise) an das homochirale Tetramer über zwei koordinativ ungesättigte Zinkatome. Beim heterochiralen Tetramer ist diese Anordnung geometrisch benachteiligt. Das erklärt, warum das homochirale Tetramer die Reaktion bevorzugt.
• Trapp et al.: Zinkhalbacetal-Komplexe (Verbindungen aus Zink, Sauerstoff und Kohlenstoff) sind entscheidend; die Verstärkung beruht auf einem kinetisch kontrollierten Nichtgleichgewichtszustand. Dieser Ansatz unterscheidet sich vom Mechanismus nach Kagan und Frank.

Beide Modelle könnten nebeneinander gelten, da sie mit unterschiedlichen Substraten erarbeitet wurden.

Allerdings bleibt die Soai-Reaktion ein künstliches Laborexperiment. Sie beweist zwar, dass das theoretische Modell von Charles Frank in der Praxis funktioniert und sich Chiralität also spontan verstärken lässt. Allerdings läuft die Reaktion mit speziellen Zinkverbindungen ab und funktioniert nicht in Wasser. Da das Leben aber in einer wässrigen Umgebung entstanden ist, war die Soai-Reaktion höchstwahrscheinlich nicht der Auslöser für die biologische Homochiralität vor 3,5 bis 4 Milliarden Jahren. Die Forscher haben damit also gezeigt, dass der Mechanismus der Selbstverstärkung grundsätzlich möglich ist. Die Suche nach dem exakten chemischen Weg, der das Leben einseitig gemacht hat, geht jedoch weiter.