Comment l'immunothérapie apprend à notre système immunitaire à combattre le cancer

C’est là qu’intervient l’immunothérapie : plutôt que de s’attaquer directement à la tumeur, elle aide le système immunitaire à mieux reconnaître et détruire les cellules cancéreuses.

Le système immunitaire repose sur deux grandes lignes de défense. L’immunité innée intervient rapidement et constitue le premier rempart de l’organisme. L’immunité adaptative, plus spécifique, se met en place contre une cible précise et peut conserver une mémoire de celle-ci.

Le système immunitaire est déjà un chasseur de cellules cancéreuses

Dans la lutte contre le cancer, les lymphocytes T jouent un rôle central. Lorsqu’une cellule devient cancéreuse, elle peut présenter à sa surface des protéines particulières, appelées antigènes tumoraux, qui permettent au système immunitaire de la distinguer d’une cellule normale.

Des cellules spécialisées, notamment les cellules dendritiques, capturent ces antigènes et les présentent aux lymphocytes T, qui apprennent alors à reconnaître les cellules cancéreuses et à les détruire. Une mémoire immunitaire peut même se mettre en place, permettant une réponse plus rapide lors d’une nouvelle rencontre avec le même antigène.

C’est un peu comme un avis de recherche : les cellules dendritiques présentent le « portrait » de la cellule cancéreuse aux lymphocytes T, qui peuvent ensuite partir à sa recherche.

Comment les cellules tumorales deviennent-elles invisibles ?

Si notre système immunitaire sait reconnaître des cellules cancéreuses, pourquoi ne les élimine-t-il pas toujours ? Parce que les cellules tumorales évoluent. Au fil du développement de la maladie, elles peuvent acquérir différentes stratégies qui leur permettent d’échapper progressivement aux défenses de l’organisme.

Certaines cessent par exemple d’exprimer les antigènes qui permettaient jusque-là au système immunitaire de les reconnaître. D’autres produisent des protéines capables de freiner ou d’inactiver les cellules immunitaires. La tumeur peut également modifier son environnement immédiat et créer un microenvironnement immunosuppresseur, dans lequel les défenses immunitaires fonctionnent moins efficacement.

Le cancer n’est donc pas nécessairement invisible dès le départ. Il peut progressivement apprendre à se cacher, à brouiller les signaux qui permettent de le reconnaître ou à désactiver les cellules chargées de l’éliminer.

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, ou « checkpoints », sont aujourd’hui l’une des formes d’immunothérapie les plus utilisées, notamment dans plusieurs cancers solides comme certains cancers du poumon. Image réalisée avec l'IA ChatGPT, open AI

Contrairement à la chimiothérapie ou à la radiothérapie, qui agissent directement sur les cellules tumorales pour les détruire, l’immunothérapie agit principalement sur les défenses immunitaires du patient. Son objectif est de les réactiver, de les renforcer ou de les aider à mieux reconnaître la tumeur.

Lever les freins du système immunitaire : les inhibiteurs de checkpoints

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, ou checkpoints, sont aujourd’hui l’une des formes d’immunothérapie les plus utilisées, notamment dans plusieurs cancers solides comme certains cancers du poumon.

Au départ, les points de contrôle immunitaire sont des mécanismes naturels qui empêchent le système immunitaire de s’emballer et d’endommager les tissus sains. Ils fonctionnent comme des signaux de freinage : lorsqu’un lymphocyte T reçoit l’un de ces signaux, il ralentit ou interrompt son attaque.

L’un des mécanismes les plus connus implique les protéines PD-1 et PD-L1. PD-1 est présente à la surface des lymphocytes T. PD-L1 peut quant à elle être exprimée par différentes cellules de l’organisme. Lorsque PD-L1 se fixe sur PD-1, elle transmet au lymphocyte T un message qui réduit son activité. Cela permet d’éviter que nos défenses immunitaires ne s’attaquent à nos propres cellules.

Mais certaines cellules cancéreuses parviennent à détourner ce mécanisme de protection. Elles expriment elles aussi PD-L1 et envoient ainsi au lymphocyte T le même signal de freinage. La cellule tumorale peut alors se faire passer pour une cellule qu’il ne faut pas attaquer.

Certaines immunothérapies reposent sur des inhibiteurs de checkpoints : des anticorps qui bloquent ces signaux de freinage. En empêchant l’interaction entre PD-1 et PD-L1, ils permettent aux lymphocytes T de retrouver leur activité contre les cellules tumorales. D’autres points de contrôle, comme CTLA-4, peuvent être ciblés selon le même principe.

D'autres stratégies pour mobiliser le système immunitaire

• Les CAR-T

Les CAR-T consistent à modifier les propres lymphocytes T du patient pour leur apprendre à mieux reconnaître les cellules cancéreuses. Les lymphocytes sont prélevés dans le sang, puis modifiés génétiquement en laboratoire afin de porter à leur surface un récepteur capable de reconnaître un antigène présent sur la tumeur. Ils sont ensuite multipliés puis réinjectés au patient, où ils peuvent rechercher et détruire les cellules qui portent cet antigène. Cette approche est aujourd’hui utilisée principalement dans certaines leucémies et certains lymphomes.

• Les vaccins thérapeutiques

Contrairement aux vaccins préventifs, les vaccins thérapeutiques sont administrés alors que le cancer est déjà présent. Ils ne modifient pas directement les lymphocytes T comme les CAR-T. Ils présentent au système immunitaire un antigène caractéristique de la tumeur afin qu’il apprenne lui-même à reconnaître les cellules cancéreuses qui portent cette cible et à déclencher une réponse contre elles. Les recherches portent notamment sur des vaccins personnalisés, conçus à partir des caractéristiques propres à la tumeur de chaque patient.

• Les anticorps bispécifiques

Les anticorps bispécifiques sont conçus pour se fixer à deux cibles à la fois : par exemple une cellule cancéreuse d’un côté et un lymphocyte T de l’autre. Ils les rapprochent ainsi physiquement, ce qui facilite la reconnaissance puis la destruction de la cellule tumorale par le lymphocyte. Ils agissent donc comme un véritable pont entre la cellule immunitaire et sa cible.

Conclusion : i’immunothérapie : une révolution mais pas encore une solution universelle

L’immunothérapie a profondément changé le traitement de plusieurs cancers, mais elle ne fonctionne pas de la même manière chez tous les patients. Selon le type de cancer, seule une partie des personnes traitées répond au traitement, et les réponses durables restent variables.

Mais stimuler le système immunitaire n’est pas sans risque : les défenses immunitaires peuvent devenir trop actives et s’attaquer à des tissus sains. Des inflammations de différents organes ou des réactions auto-immunes peuvent alors apparaître.

L’un des grands enjeux de la recherche est donc de rendre ces traitements plus efficaces et mieux ciblés. Les chercheurs étudient de nouveaux points de contrôle immunitaire, comme LAG-3, TIGIT ou NKG2A, et testent des associations capables de lever plusieurs freins à la fois. Ils cherchent aussi des biomarqueurs permettant de repérer à l’avance les patients les plus susceptibles de répondre au traitement. Enfin, les recherches portent sur des vaccins thérapeutiques plus performants et sur une utilisation de l’immunothérapie plus tôt dans le parcours de soins et en association avec d’autres traitements.

L’objectif est de mieux comprendre quel type d’immunothérapie fonctionne, pour quel patient et à quel moment, afin de personnaliser davantage les traitements.