뇌 속 ‘독성 단백질’ 뭉침 막고 독성까지 낮췄다

컴퓨터 과학 및 실험적 분석을 통한 단백질-단백질 상호작용 확인. KAIST 제공

국내 공동연구진이 유전자 활동을 조절하는 단백질을 활용해 알츠하이머병 관련 단백질의 응집과 독성을 줄이는 방법을 찾아냈다.

KAIST는 화학과 임미희 교수 연구팀이 전북대 화학과 이승재 교수 연구팀, 한국생명공학연구원 이철호·김경심 박사, 한국기초과학지원연구원 이영호 박사, 기초과학연구원 박지용 박사와 공동으로 알츠하이머병 관련 단백질의 응집과 독성을 조절하는 새로운 원리를 규명했다고 5일 밝혔다.

알츠하이머병의 주요 특징 중 하나는 뇌 속에 ‘아밀로이드 베타’라는 단백질이 비정상적으로 뭉쳐 쌓이는 것이다. 이 과정에서 만들어지는 독성 응집체는 신경세포에 손상을 줄 수 있다. 연구팀은 아밀로이드 베타의 응집 과정에 개입하는 동시에 이미 형성된 응집체의 독성도 낮추는 방법에 주목했다.

연구팀이 활용한 것은 주로 유전자 활동을 조절하는 역할로 알려진 ‘아연집게 단백질’이다. 이 단백질은 아연 이온이 안정적으로 유지해 주는 접힌 구조를 이용해 DNA나 RNA를 인식한다.

연구팀은 아연집게 단백질의 표면이 다른 분자와 결합할 수 있다는 점에 착안했다. 유전자 조절에 쓰이는 단백질을 질병 관련 단백질과 직접 결합하는 도구로 활용한 것이다. 컴퓨터 시뮬레이션과 실험을 통해 아연집게 단백질의 특정 부분인 ‘ZF2-4’가 아밀로이드 베타의 응집에 중요한 부위와 직접 결합한다는 사실을 확인했다.

ZF2-4가 결합하자 아밀로이드 베타의 응집 양상이 달라졌다. 길게 얽힌 섬유로 자라는 과정이 억제되고 세포에 덜 해로운 형태의 응집체가 만들어졌다. 이미 형성된 섬유에 ZF2-4를 처리했을 때도 섬유가 짧고 가느다란 조각으로 바뀌면서 세포에 미치는 독성이 낮아졌다.

연구팀은 이 단백질을 뇌까지 전달하기 위한 방법도 마련했다. 뇌를 보호하는 ‘혈액-뇌 장벽’은 외부 물질의 유입을 제한해 치료용 단백질의 전달도 어렵게 한다. 연구팀은 ZF2-4에 장벽 통과를 돕는 분자를 붙여 ‘ZF2-4-P9’을 만들었다.

이를 알츠하이머병의 특징을 보이는 생쥐에 투여한 결과 대조군과 비교해 대뇌피질과 해마의 아밀로이드 베타 침착이 각각 약 53% 감소했다. 해마는 기억과 학습에 중요한 역할을 하는 뇌 부위다.

뇌의 면역세포인 ‘미세아교세포’의 과도한 활성화도 줄었다. 미세아교세포는 뇌를 보호하지만 지나치게 활성화되면 염증 반응에 관여할 수 있다. ZF2-4-P9을 투여한 생쥐에서는 미세아교세포 활성화가 대조군보다 대뇌피질에서 약 29%, 해마에서 약 50% 감소했다.