Антибиотики работают все хуже и хуже — но почти никому нет до этого дела. Почему? И опасно ли их принимать без повода, скажем, при ОРВИ? Отвечает биохимик Дмитрий Гиляров

Люди все чаще умирают из-за бактерий, с которыми не могут справиться антибиотики. При этом новые препараты для борьбы с такими инфекциями почти не появляются. Почему так происходит? Кто виноват в том, что антибиотикорезистентность (устойчивость антибиотиков) становится все распространеннее? Есть ли способ справиться с кризисом? И что будет, если принять антибиотики «на всякий случай»? Мы поговорили об этом с ассоциированным профессором Оксфордского университета Дмитрием Гиляровым, который посвятил свою профессиональную жизнь изучению того, как взаимодействуют бактерии и антибиотики.

— Всемирная организация здравоохранения регулярно публикует доклады о том, что устойчивость к противомикробным препаратам ежегодно убивает миллионы людей, и ситуация будет только ухудшаться. Это правда очень плохо? Или в масштабах планеты ничего пугающего нет? 

— Цифры и правда огромные. По данным на 2019 год, почти пять миллионов смертей в год так или иначе были связаны с устойчивостью к антибиотикам. И более миллиона смертей были напрямую вызваны антибиотикорезистентностью. Если не принять меры, то прогноз к 2050 году — 10 миллионов смертей ежегодно. В таком случае эта причина обойдет рак. И даже если взять миллион — это примерно столько же, сколько гибнет людей в ДТП за год или суммарно от малярии и ВИЧ. Помимо человеческих потерь, экономические последствия исчисляются сотнями миллиардов долларов.  

— Откуда у бактерий берется устойчивость к антибиотикам? 

— Большинство современных антибиотиков — это природные вещества, которые существовали много миллионов лет без всякой связи с нами. И гены устойчивости к антибиотикам тоже всегда в природе были, не то чтобы люди их как-то изобрели. Эти гены можно обнаружить даже в египетских мумиях и в вечной мерзлоте. 

Есть два разных механизма: хромосомные мутации и гены антибиотикорезистентности. Мутации, из-за которой антибиотик не будет связываться со своей мишенью [что приводит к антибиотикорезистентности] возникают сами по себе как случайные ошибки в ДНК, и их появление не связано с тем, что мы [конкретные люди] начали принимать антибиотики. Просто под действием антибиотиков мы убиваем чувствительные бактерии, а устойчивые выживают и размножаются. В итоге меняется распространенность генов устойчивости в популяции.  

Гены антибиотикорезистентности — это своего рода примочки, которые позволяют бактериям лучше справляться с антибиотиками. Например, у бактерий может появиться мутация или бактерии могут научиться расщеплять молекулу антибиотика специальным ферментом или откачивать антибиотик из бактериальной клетки наружу. Таких механизмов много, и они важны тем, что гены резистентности свободно распространяются между разными бактериями. Есть, например, плазмиды — кольцевые молекулы ДНК, которые способны передавать гены от одних бактерий другим. 

— Почему тогда некоторые бактериальные инфекции (например, боррелиоз) лечатся одной разновидностью антибиотиков, и никакой устойчивости не возникает?

— Это зависит от вида бактерии и класса препарата. Например, у микобактерий, которые вызывают туберкулез, основной механизм устойчивости — это мутация (когда антибиотик перестает узнавать и связываться со своей мишенью). У других бактерий основной механизм устойчивости — это мобильные гены антибиотикорезистентности, например ферменты, которые могут расщеплять антибиотики. 

С боррелиозом третья ситуация, когда бактерии [в присутствии антибиотика] впадают в состояние спячки, не растут, покрывают себя всякими защитными оболочками и выживают. При этом у них нет каких-то наследственных изменений ДНК, и как только антибиотик исчезает, боррелии снова просыпаются и становятся чувствительными к нему. В этом смысле да, у боррелиоза не возникает устойчивости — просто некоторые бактерии пережидают неблагоприятные условия в спячке. Этот механизм можно сравнить с антираковой терапией — раковые клетки тоже уклоняются от лекарств, замедляя деление. Те, которые активно делятся, гибнут, а спящие выживают, и после лечения могут снова начать делиться. 

— Из-за чего в мире растет устойчивость к антибиотикам?

— Одна из основных причин высокой распространенности генов устойчивости в природе — применение антибиотиков в сельском хозяйстве. Здесь важно не путать два аспекта. 

Первый — это антибиотики для набора веса. Еще в середине прошлого века фермеры заметили, что если давать свиньям или курам небольшие дозы препаратов, они быстрее набирают вес. Механизм до конца не ясен, но тогда это никого не волновало, потому что на поверхности лежал вопрос выгоды. Позже такую практику признали проблемой и запретили во многих странах. 

Второй аспект — это применение антибиотиков для лечения и улучшения жизни животных в условиях интенсивного животноводства, где тесные условия жизни способствуют распространению различных бактерий и паразитов. В Европе стремятся организовать практику ведения сельского хозяйства без такого огромного количества антибиотиков и без ущерба для выгоды, и это вполне реально. Однако так поступают далеко не везде. В Китае, например, огромное употребление антибиотиков в сельском хозяйстве, а в Индии — проблема сбросов отходов фармпроизводств в сточные воды. 

Все это создает глобальную проблему — даже в наших обычных кишечных бактериях наблюдаются высокая представленность генов антибиотикоустойчивости. Сами по себе эти бактерии не опасны. Но если человек с ослабленным иммунитетом оказывается в больнице, и такие бактерии попадают в легкие или в раны, то может развиться тяжелая инфекция, которую сложно вылечить. 

— Существует распространенное мнение, что в мясе, которое мы покупаем, есть антибиотики. Как дела обстоят на самом деле?

— Есть регуляторные стандарты, согласно которым в мясе не должно быть ни патогенных (вызывающих болезни, — прим. «Медузы») бактерий, ни антибиотиков выше допустимых концентраций. В разных странах эти нормы могут отличаться, но в целом они признаны на международном уровне. Перед убоем, как правило, выдерживают период без антибиотиков, чтобы они вывелись из организма животного. Однако сложно сказать про микроколичества, и как они отражаются на наших кишечных бактериях. Но в целом, если мы все станем есть меньше мяса, то значительно поспособствуем решению проблемы: сокращение спроса на мясо снизит потребность в его производстве, а заодно объем применяемых антибиотиков и их выброс в природу. 

— Вернемся к причинам проблемы и тому, как с ними разбираться. Что еще тут может быть важно?

— Другой важный фактор контроля над ситуацией — это условия работы в больницах. Есть много примеров, когда в больнице начинают применять руководства по рациональному использованию противомикробных препаратов (Antibiotic Stewardship) и соблюдать санитарно-гигиенические меры (качественная стерилизация, уход за катетерами и профилактика инфекций). Это реально работает, и в рамках конкретной больницы действительно можно снизить антибиотикорезистентность. Другой вопрос, что приверженность к таким подходам может варьироваться даже внутри одной системы здравоохранения. Я был шокирован, когда увидел статистику по Англии — риск развития антибиотикоустойчивой инфекции у людей в экономически депрессивных регионах на 43% выше, чем в благополучных. Это поразительные цифры! Есть огромная разница и по странам. Например, в Скандинавских странах ситуация гораздо более благополучная, чем на юге Европы, в Индии или в России (по крайней мере так было). 

— А пандемия ковида и войны повлияли на рост антибиотикорезистентности? 

— Внутренне я ожидал, что должен быть какой-то эффект от ковида. Но, выражаясь языком российской пропаганды, все не так однозначно. С одной стороны, да, больницы были переполнены, многие лежали с искусственной вентиляцией легких и, чтобы не развилась [бактериальная] пневмония, пациентов чисто профилактически лечили кучей антибиотиков. Все это повышает антибиотикорезистентность. Но с другой стороны, ситуацию уравновешивали меры безопасности: маски, защитные костюмы, строгое разделение пациентов. Пока сложно сказать, что повлияло в большей степени, и каким был глобальный эффект, но есть данные по разным больницам, которые показывают, что изменения в устройстве медучреждений (более тщательная гигиена и меры предосторожности против распространения инфекций) повлияли в позитивном смысле.    

Теперь по поводу войны. Как мы уже обсуждали, пока бактерии в кишечнике, пусть и с генами антибиотикорезистентности, никакой проблемы нет. Но если они попадают в легкие, раны или катетеры, это вызывает трудноизлечимую инфекцию. Если посмотреть на происходящее в реальном госпитале на фронте в Украине, то условия там будут не всегда идеально стерильные. У врачей нет времени проводить какие-то тесты, да и характер ранений травматический — много загрязнений землей, еще чем-то. Конечно, это упрощает появление инфекций, вызванных устойчивыми бактериями. Но скорее в конкретной больнице, а не в плане глобального влияния.  

— Можно ли говорить о том, что на распространение антибиотикорезистентности влияет то, что люди неправильно принимают антибиотики? Например, человек при вирусной инфекции вроде ОРВИ использует эти препараты. Насколько это опасно для него и для окружающих? 

— Риск, что [в дальнейшем] терапия не сработает из-за антибиотикорезистентности, есть. Но совсем не значит, что конкретного человека, который злоупотреблял антибиотиками, захватят устойчивые бактерии. Резистентность — проблема популяционная, а не индивидуальная, и не развивается из-за того, что человек когда-то принимал антибиотики неправильно. Меня еще часто спрашивают, опасно ли бросать курс раньше времени. «Я не пропил антибиотики полностью, все, конец». Но это тоже не так страшно, и сейчас в целом есть тенденция делать максимально короткие курсы.

— Так все же что происходит в организме, если принимать антибиотики не по делу?

— У человека есть два килограмма микробиоты в кишечнике, при приеме антибиотиков большое количество бактерий погибает, причем в основном это затрагивает так называемые «полезные» бактерии: разных анаэробных, например, бифидобактерий. В итоге баланс бактерий в кишечнике меняется, снижается разнообразие бактерий, что делает колонизацию например клостридиями или патогенными штаммами кишечной палочки более вероятным.

Количество бифидобактерий, например, может снизиться в сотни и даже в тысячи раз. Это, конечно, звучит много, но в случае бактерий арифметика другая, если вы начинаете с триллиона, то окей, даже 100 миллиардов не так уж и мало. После прекращения приема лекарства в течение нескольких недель бактерии восстанавливаются, но это восстановление может быть неполным. Сейчас понятно, что в некоторых случаях баланс бактерий не восстанавливается полностью даже спустя годы после приема антибиотиков. Особенно сильно этот эффект проявляется у детей до трех лет, поскольку у них еще нет стабильной микробиоты в кишечнике. Помочь восстановлению нормальных кишечных бактерий можно приемом клетчатки (пребиотиков). Конечно, исходя из всего этого, я бы не рекомендовал никому принимать антибиотики без необходимости. 

Я понимаю, что я ученый, и все ждут от меня конкретного ответа. Но проблема в том, что до совсем недавнего времени у нас не было технологий, чтобы взять пациента, который принимает антибиотики, и в режиме реального времени следить, как его бактерии генетически меняются, и что с ними становится через год, например. Исследования в этой области интенсивно ведутся, и я думаю вскоре мы будем знать намного больше. Но сложность еще и в том, что результаты исследований будут зависеть от большого количества факторов — от региона, в котором проживают люди, от класса антибиотика, от иммунитета конкретного человека. Поэтому ответить однозначно действительно сложно.

— Почему появляется так мало новых антибиотиков?

— Тут много граней. Почва — это огромное сообщество бактерий, которое производит множество токсичных для других бактерий молекул. Исторически был продуктивный период, когда ученые могли делать анализ почвенных микроорганизмов в основном, из группы стрептомицетов (Streptomyces), которые являются источником львиной доли известных антибиотиков — они брали почву, выращивали культуры стрептомицетов, смотрели, какие бактерии те способны убивать, анализировали вещества, представленные в большом количестве, и находили антибиотики. Но многое из того, что лежит на поверхности, уже изучили.

Конечно, бактерии могут производить сотни новых молекул, но, во-первых, в маленьких количествах, а, во-вторых, в условиях, когда в этом есть необходимость (если бактериям нужно защищаться от конкурентов, — прим. «Медузы»). У бактерий вообще очень много этого разного вооружения — и химическое (антибиотики), и всякие белки, и даже шприцы с токсинами, которые они впрыскивают в другие бактерии, и, возможно, в будущем эти более сложные системы тоже будет применяться для контроля патогенных бактерий как сейчас применяются антибиотики. 

Еще одна причина сложностей в производстве — это высокие регуляторные нормы. Некоторые антибиотики, вошедшие в историю, сейчас бы не одобрили из-за их токсичности. Получается, что мы сами стреляем себе в ногу — разработка нового антибиотика требует множества стадий испытаний, занимает 10–15 лет и стоит миллионы долларов. Кроме того, антибиотики в отличие от какой-нибудь генной терапии стоят дешево, курс лечения у них короткий, и число людей (потенциальных «пользователей», — прим. «Медузы») для конкретного нового препарата невелико. Что тогда, оставлять антибиотик для резервного применения? Но если компания не будет продавать препарат, как она должна окупать свои расходы? Все это невыгодно для фармкомпаний даже в случае успешной разработки, не говоря уже о высоком риске провала.

Есть и проблема дженериков. В отличие от сложной биотехнологии антибиотик легко скопировать. Вот, например, фармацевтическая компания потратила 30 лет и сотни миллионов долларов на производство антибиотика нового класса от гонореи, но есть риск, что где-нибудь в Индии его скопируют и произведут без лицензии. Интеллектуальную собственность компании сложно защитить, это огромные потери. 

Все эти факторы делают производство антибиотиков невыгодным, поэтому крупные компании почти прекратили разработки. Остались единицы — например, GSK, Novartis, Sanofi. В основном этим занимаются небольшие компании — стартап получает какие-то деньги, тестирует молекулу и, если у разработки есть потенциал, продает ее большой компании. В случае неуспешной разработки компания просто признает свое банкротство. 

Учитывая все это, нужно создавать для компаний стимулы на государственном уровне. В Англии, например, работает subscription model [модель подписки] — в этом случае разработку молекулы независимо от продаж в будущем оплачивает служба здравоохранения. Или это могут быть гарантированные закупки со стороны государства по фиксированной цене — то есть компания делает антибиотик, а государство покупает его за какую-то сумму, даже если его не будут применять. Такие модели работают в Англии и других развитых странах, но пока не стали глобальным стандартом. 

В этих условиях особенно важна роль академического сообщества. Многие мои коллеги занимаются поиском новых молекул, а мы занимаемся в основном определением их механизма действия. Иногда происходит возвращение к давно забытым веществам, найденным в 1970-e: многие из них сейчас представляют большой интерес как стартовые точки для разработки принципиально новых классов веществ.

— А есть какие-то альтернативы антибиотикам? В этом контексте часто упоминают бактериофаги, например.

— Да, действительно, фаги известны уже более ста лет, и был период, когда их активно изучали в странах бывшего Советского Союза — в Грузии, например. Но на текущий момент нет ни одной официально зарегистрированной терапии с помощью фагов. Ни одно лекарство пока не прошло все этапы клинических испытаний. Основная причина — недостаточная эффективность. Фаги — это не маленькие молекулы, а сложные биологические структуры, и доставить их в очаг инфекции проблематично. В крови, например, они быстро разрушаются, поэтому до глубоких тканей при ранении добраться трудно. Можно, конечно, распылить фаги в легкие, это работает. Но непонятно, сколько их нужно вводить — в организме они начинают размножаться и ведут себя непредсказуемо. К тому же фаги сложно подбирать — не очень понятно, какой именно фаг нужен при определенной инфекции. Можно, конечно, быстро провести скрининг фагов, но если у человека критическое состояние, времени на это нет. Есть много хорошо описанных случаев, когда людей в тяжелом состоянии спасали с помощью бактериофагов, но в рамках экспериментальной медицины — не для массового использования.

С другой стороны, есть и плюсы. Фаги в отличие от антибиотиков не токсичны для человека. А еще потенциально они решают вопрос с развитием устойчивости. Если к антибиотикам у бактерий рано или поздно появляется устойчивость, то фаги атаковали бактерии миллиарды лет и буду продолжать это делать дальше. То есть идея с бактериофагами классная и в целом перспективная, но нужно решить несколько проблем — как их доставлять в организм и как подбирать. Сейчас, кстати, есть стартапы, которые разрабатывают технологии с AI, чтобы быстро подбирать нужный фаг прямо по генетическому коду бактерии.

Другое направление — сделать имеющиеся антибиотики эффективными. Например, бактерии производят фермент бета-лактамазу, расщепляющую пенициллин и структурно похожие антибиотики. Поэтому сейчас назначают комбинированную терапию: антибиотик и ингибитор фермента. Разумеется, ферменты бактерий эволюционируют и становятся устойчивыми к этим ингибиторам. Аналогично можно ингибировать (подавлять, — прим. «Медузы») транспортеры, откачивающие антибиотики из бактерий. Например, в моей лаборатории мы изучаем белки, ответственные за устойчивость бактериальных ферментов к [классу антибиотиков] фторхинолонам, чтобы вернуть эффективность этому классу лекарств.

Помимо увеличения эффективности антибиотиков, есть подходы, направленные на снижение опасности бактерий. Например, можно бороться с самим распространением устойчивости, таргетируя (нацеливаясь на, — прим. «Медузы») системы воспроизведения и передачи молекул ДНК (плазмид) между бактериями. Можно пытаться понизить вирулентность (способность бактерий вызывать инфекции), ингибируя те системы бактерий, которые позволяют им выживать и бороться с иммунной системой, — например, выработку токсинов или способность формировать биопленки.

— Может ли быть, что в какой-то момент эффективными станут старые антибиотики, которые давно не использовали из-за их устойчивости? То есть бактерии за ненадобностью избавятся от гена, который помогал сохранять устойчивость к антибиотику и потому станут уязвимыми? 

 — Да, теоретически такое возможно. В процессе защиты от антибиотика бактерия чуть-чуть меняет свою мишень (белок). В целом, это не очень хорошо, все белки бактерий и так максимально оптимизированы в ходе эволюции чтобы бактерии росли как можно быстрее. Соответственно, любое изменение приводит к тому, что белок обычно работает чуть хуже, чем исходный. Поэтому, если мы снижаем давление отбора (убираем антибиотик), популяция устойчивых бактерий со временем тоже снижается, так как эффективнее быть бактерией без мутации. Получается, что антибиотик снова может стать действенным. Но есть нюанс. Иногда у бактерий возникают компенсаторные реакции — они восстанавливают нормальную работу белка, но при этом сохраняют устойчивость. И в этом случае резистентность может закрепиться надолго даже без давления антибиотика.

— Вы думаете, у нас есть шанс глобально изменить ситуацию с устойчивостью к антибиотикам? 

— У меня в целом оптимистичный взгляд на ситуацию, потому что есть примеры, когда в конкретных больницах снижали прием антибиотиков и снижалась антибиотикорезистентность. Да, процесс сложный, но мне кажется, если четко поставить цель и выделить средства, то вполне возможно стабилизировать ситуацию и сделать ее управляемой.

Другой вопрос, что мы не живем в идеальном мире — у нас военные конфликты, пандемии, нестабильная политическая ситуация и вообще бог знает что происходит. Это напоминает ситуацию с изменением климата: когда какая-то глобальная проблема и глобальное благо не оказывается в приоритете, потому что сиюминутные интересы разных групп всегда оказываются важнее. Задача каждого делать что-то маленькое, что возможно, например, не принимать антибиотики, когда это не нужно, рассказать об этом своим родственникам и друзьям, ну и наконец продолжить читать или даже оставить пожертвование независимым медиа, чтобы оставаться объективно информированными о глобальных проблемах.

🪻Северный зеленый колокольчик

Для меня «Медуза» — единственный источник настоящих новостей о мире. Если этого проекта не станет, то я, честно сказать, не знаю, где буду читать новости. Надеюсь, я скоро смогу сам поддержать этот проект, а пока прошу сделать это вас! Спасибо.

🌸 Туманно-голубая ромашка

«Медуза» — один из немногих способов понимать, что вообще происходит в мире. Что происходит с моей страной, со страной моих друзей и близких? 

Такие СМИ должны быть, без них легко сойти с ума или поддаться этому безумию. Мы должны поддерживать их настолько, насколько это вообще возможно.