Cientistas criam camundongos com milhões de neurônios humanos em laboratório

Cientistas criaram camundongos com milhões de neurônios humanos no cérebro para investigar distúrbios difíceis de reproduzir nos modelos animais tradicionais. As células implantadas cresceram, estabeleceram conexões e permaneceram ativas enquanto os animais se movimentavam.

O experimento foi liderado pelo neurocientista Sergiu Pașca, da Universidade Stanford, nos Estados Unidos, e publicado na última quarta-feira, 16, na revista científica Nature. Para acomodar o tecido humano, os pesquisadores modificaram geneticamente os animais para impedir a formação de grande parte do córtex.

No espaço disponível, foram implantados organoides cerebrais produzidos a partir de células humanas. As estruturas cresceram até reunir cerca de 4 milhões de células, sem provocar grandes alterações no comportamento dos roedores.

O desafio de estudar doenças do cérebro

Estudar distúrbios que afetam o cérebro humano é um desafio devido à complexidade do órgão, formado por cerca de 80 bilhões de neurônios e trilhões de conexões.

Os camundongos são amplamente utilizados para investigar condições como esquizofrenia e autismo, mas seu cérebro apresenta diferenças importantes em relação ao humano.

Além de ser muito menor, ele não possui alguns tipos de neurônios encontrados em pessoas. Também há diferenças na organização de regiões como o córtex, área externa envolvida na tomada de decisões e em outras funções cognitivas.

Essas características dificultam a reprodução de determinados processos humanos em modelos animais.

Organoides permitem estudar células humanas

Uma alternativa surgiu na década de 2010, quando pesquisadores passaram a cultivar organoides cerebrais em laboratório. Essas pequenas estruturas reproduzem algumas características do tecido e permitem acompanhar etapas de seu desenvolvimento.

A equipe de Stanford utiliza esses modelos, por exemplo, para estudar a síndrome de Timothy, condição rara associada a uma forma grave de autismo.

Os pesquisadores identificaram alterações nos neurônios de pacientes com a síndrome e, a partir desses estudos, desenvolveram um medicamento destinado a restaurar o crescimento das células cerebrais. A expectativa é iniciar um ensaio clínico nos próximos meses.

Cultivados isoladamente, porém, os organoides são pequenos, não recebem estímulos do ambiente e não possuem vasos sanguíneos para fornecer nutrientes. Uma maneira de superar parte dessas limitações é transplantá-los para animais.

Como os neurônios humanos foram implantados

Para criar espaço para o transplante, a equipe alterou genes essenciais à formação dos neurônios das camadas externas do cérebro. Com isso, os camundongos nasceram praticamente sem córtex, e um fluido ocupava a região onde essa estrutura normalmente se desenvolveria.

Os cientistas produziram os organoides a partir de células da pele doadas por voluntários. Depois, implantaram as estruturas formadas por células do córtex humano no espaço disponível. Os animais também foram modificados para evitar que o sistema imunológico rejeitasse o transplante.

Inicialmente, cada organoide continha algumas centenas de milhares de células. Dentro do cérebro, as estruturas receberam nutrientes dos vasos sanguíneos e se expandiram.

Os neurônios permaneceram imaturos, com características semelhantes às encontradas no cérebro de um feto humano no terceiro trimestre. Ainda assim, conseguiram se integrar aos circuitos dos roedores.

Comportamento dos camundongos mudou pouco

A presença do tecido humano não provocou grandes mudanças aparentes nos animais. Ao analisar seus movimentos, os pesquisadores encontraram apenas diferenças sutis em relação aos camundongos comuns. O desempenho também foi semelhante em testes de memória e outras tarefas cognitivas.

Uma resposta diferente apareceu quando os animais foram submetidos a baixos níveis de oxigênio. Em humanos, a falta de oxigênio próxima ao nascimento pode causar danos graves ao córtex. Filhotes de camundongos geralmente não desenvolvem o mesmo tipo de lesão.

No novo modelo, porém, a privação de oxigênio danificou as células humanas transplantadas. Depois da exposição, os animais apresentaram dificuldade para andar, reproduzindo efeitos observados em pessoas.

Modelo pode ampliar estudo de distúrbios cerebrais

O experimento permite observar como células humanas se comportam dentro de um organismo vivo, inclusive diante de condições que produzem respostas diferentes em pessoas e roedores.

A estratégia pode ser aplicada à investigação de distúrbios relacionados ao funcionamento dos circuitos neuronais, reduzindo algumas limitações dos modelos tradicionais.

A presença de tecido humano no cérebro de animais também levanta questões éticas. Por isso, a equipe consulta especialistas e acompanha possíveis alterações no comportamento dos camundongos.

Até agora, não foram identificados sinais de comportamento humano nos animais. Os resultados, porém, abrem caminho para discutir os limites de futuros experimentos, inclusive em espécies com cérebros maiores, como porcos ou macacos.