고려대 연구진, 지방간이 간암으로 악화하는 이유 밝혀내

비만이나 고지혈증 등으로 발생하는 지방간이 중증 간암으로 악화하는 새로운 원인이 국내 연구진에 의해 밝혀졌다. 간세포를 정상적으로 유지하는 특정 효소가 줄어들면서 이를 대신하려는 다른 효소가 과도하게 증가하고, 이 과정에서 암세포의 증식이 촉진되는 것으로 나타났다.

고려대학교(총장 김동원) 생명과학부 구승회·지성욱 교수 공동 연구팀(제1저자 김근우 박사과정, 최다희 박사, 김수영 박사과정)은 대사이상지방간질환(MASLD)이 지방변성 간세포암으로 악화되는 핵심 과정을 규명했다고 밝혔다. 이번 연구 결과는 기초과학 분야의 세계적 국제 학술지 ‘Science Advances’(IF=13.9) 9월 9일 온라인 게재됐다.

* 대사이상지방간질환(Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD): 비만이나 고지혈증 등 대사 이상으로 간세포에 지방이 과도하게 쌓이는 질환을 말한다. 방치할 경우 간섬유화, 간경변 등을 거쳐 지방변성 간세포암으로 악화될 수 있다.
*논문명: Dysregulated m6A via compensatory arginine methylation primes premalignancy in metabolic dysfunction
*Article DOI: 10.1126/sciadv.aec5094
*URL: https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aec5094

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대사이상지방간질환은 간에 지방이 쌓이면서 시작해 방치할 경우 간섬유화, 대사이상지방간염(MASH), 간경변을 거쳐 간암으로 악화할 수 있다. 연구팀은 실제 간질환 환자의 전암성 질환관련 간세포(daHeps)에서 정상적인 세포 기능 유지에 관여하는 ‘PRMT1’ 효소가 크게 줄어든다는 점에 주목했다.

* 전암성 질환관련 간세포(premalignant disease-associated hepatocytes, daHeps): 대사 스트레스를 받아 NRF2가 활성화되면서 세포의 노화와 사멸을 피하고 비정상적인 증식이 일어나는 등 암으로 발전할 가능성이 높은 상태의 간세포를 말한다.

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* PRMT(Protein arginine methyltransferase): 단백질의 아르기닌에 메틸기를 붙이는 효소다. PRMT1과 PRMT6를 포함하는 Type I과 PRMT5를 포함하는 Type II 등으로 나뉜다.

연구팀이 PRMT1이 결핍된 생쥐에 고지방 식단을 제공한 결과, 대사이상지방간질환과 함께 지방간 유래 간암의 발생이 크게 촉진되는 것을 확인했다. 원인을 분석한 결과 PRMT1이 줄어들자 기능이 유사한 ‘PRMT6’ 효소가 대신 증가했고, 이로 인해 ‘METTL3’과 ‘NRF2’가 연쇄적으로 과도하게 활성화되면서 간세포의 비정상적인 증식과 암 발생을 촉진하는 것으로 나타났다.

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* 메신저 RNA N6-메틸아데노신(m6A) 변형: 세포 내 유전정보를 전달하는 메신저 RNA에 일어나는 대표적인 화학적 변형이다.

* NRF2: 세포에 발생한 산화스트레스에 대응해 세포를 보호하는 역할을 하는 주요 전사인자다. 그러나 전암성 질환관련 간세포에서는 NRF2가 과도하게 활성화되면서 FBP1 억제, p53 분해 및 AKT 활성화 등을 유도해 세포의 비정상적인 증식을 촉진할 수 있다.

연구팀은 이 같은 ‘PRMT1 감소 → PRMT6 증가 → METTL3·NRF2 과활성화’ 경로가 생쥐뿐 아니라 실제 인간 간세포암 환자의 단일세포 RNA 분석 데이터에서도 동일하게 나타난다는 사실을 확인했다.

이번 연구는 지방간이 간암으로 악화되는 새로운 분자 경로를 밝혀냈다는 점에서 의미가 있다. 특히 PRMT6이나 METTL3/14 등 암 발생을 촉진하는 과정에 관여하는 인자를 선택적으로 차단하는 정밀 표적 치료제 개발 가능성을 제시했다.

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구승회 고려대 교수는 “이번 연구를 통해 질환 관련 간세포에서 PRMT1 감소에 따른 PRMT6의 보상 작용이 과도하게 활성화되면서 지방간 유래 간암의 발생을 촉진할 수 있다는 사실을 밝혔다”며 “향후 PRMT6이나 METTL3/14를 선택적으로 억제하는 방식이 지방간에서 발생하는 간암을 제어하는 새로운 치료 전략이 될 수 있을 것으로 기대한다”고 설명했다.

이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 도약연구사업, 리더연구사업, 선도연구센터사업, 국가연구소사업, 글로벌매칭사업 및 차세대바이오사업의 지원을 받아 수행됐다.